Побочные эффекты при использовании месалазина встречаются достаточно редко, (1-3 %). При этом отмечаются боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, панкреатит. Также встречаются аллергические реакции в виде кожного зуда, аллергической сыпи. Бронхоспазм, перикардит, миокардит, интерстициальный нефрит встречаются крайне редко, их частота по литературным данным составляет 0,1-0,5 %. Для предупреждения развития побочных эффектов не рекомендуется превышать максимально допустимые терапевтические дозы препаратов, контролировать состояние периферической крови (общий анализ крови 1 раз в 2 недели). Также необходимы повторные биохимические анализы крови, включающие определение уровня общего белка, белковых фракций, мочевины, креатинина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, электролитов, сывороточного железа
У некоторых больных невозможно добиться улучшения состояния при монотерапии в средних терапевтических дозах. Для преодоления этого последовательно увеличивают дозу аминосалицилатов, а затем назначают кортикостероидные препараты. Препаратами выбора являются преднизолон и его метилированные аналоги, которые оказывают иммунодепрессивное действие на разных этапах иммуногенеза. Механизм действия кортикостероидов основывается на противовоспалительном эффекте, снижении образования простагландинов, ингибировании образования и действия цитокинов: IL-1, IL-2, IL-3, фактора некроза опухолей, стабилизации лизосомальных мембран, снижении проницаемости капилляров, улучшении микроциркуляции.
Показаниями к применению кортикостероидов при неспецифическом язвенном колите являются отсутствие эффекта от терапии месалазином при легкой степени активности, первичная терапия при средней и высокой степени активности (в сочетании с месалазином). Лечение кортикостероидами часто осложняется множественными побочными эффектами. К наиболее частым из них относятся: подавление гипоталамо-гипофизарной системы, синдром Кушинга, артериальная гипертензия, остеопороз, пептические язвы, электролитные нарушения, стероидный диабет. Побочные эффекты носят дозозависимый характер и нарастают при увеличении длительности гормональной терапии. Для их профилактики необходим контроль состояние периферической крови, биохимических показателей, электролитного состояние крови.
В последние годы начали применяться местнодействующие кортикостероиды (беклометазон, будесонид, флутиказон), которые незначительно всасываются в кишечнике, хорошо метаболизируются в печени при первом прохождении и лишены многих побочных эффектов системных кортикостероидов.
Дозы глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита для перорального и/или парентерального приема составляют при назначении преднизолона 1-2 мг/кг/день, метилпреднизолона 25-30 мг/день. Для местной терапии возможно использование преднизолона в свечах 20-40 мг 1 раз/день и/или, в микроклизмах 20 мг на 60-100 мл жидкости 1раз/день, Гидрокортизон обычно используется только при местной терапии в микроклизмах 100мг на 60-100 мл воды 1 раз/день. Длительность терапии: при пероральном приеме составляет 2-3 недели, затем необходимо постепенное снижение дозировки препаратов по 10 мг в неделю до уровня 0,75 мг/кг/день. В дальнейшем снижение проводится по 5 мг в неделю вплоть до полной отмены препарата. При этом доза 5-АСК не должна быть ниже 1/2 терапевтической дозы.
Применение гормональной терапии может привести к развитию гормональной зависимости, при которой положительный эффект или отсутствует или сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены кортикостероидной терапии. Выделяют две формы гормональной зависимости неспецифического язвенного колита (по отношениям к стероидам) гормонорезистентная форма, которая является первичной и гормонозависимая форма, которая часто бывает вторичная. При этом чувствительность к препаратам 5-АСК может быть сохранена или отсутствовать. Для преодоления гормональной зависимости применяют повышенные дозы глюкокортикоидов, пульс-терапию.
По данным литературы, 20–35% больных резистентны к проводимому лечению базисными средствами. В этих случаях применяют препараты резерва – цитостатики (циклоспорин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат). Механизм действия у этих препаратов отличается друг от друга. Азатиоприн и 6-меркаптопурин воздействуют на естественные киллеры, метотрексат нарушает синтез РНК и ДНК клеток, циклоспорин угнетает продукцию цитотоксических лимфоцитов и ингибирует интерлейкины IL-2, и их рецепторы.
Показаниями к применению иммунодепрессантов при неспецифическом язвенном колите являются гормоно-резистентные и гормоно-зависимые формы. Данные об их эффективности противоречивы.
Дозы иммунодепрессантов при лечении неспецифического язвенного колита по данным разных авторов сильно различаются. Обычно азатиоприн назначается по 1-2 мг/кг/день, 6-меркаптопурин по 1,5 мг/кг/день. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Однако у этих препаратов эффект от терапии отмечается через 3 месяца. Метотрексат применяется по 2,5 мг/день, терапевтический эффект у метотрексата отмечается гораздо раньше, чем у азатиоприна, через 3-4 недели. Циклоспорин обычно применяется коротким курсом, для прерывания активности процесса, с последующим переходом на иммунодепрессанты пролонгированного действия.
Токсические эффекты при использовании антидепрессантов очень разнообразны. К ним относятся анорексия, тошнота, рвота, угнетении кроветворения, кожная сыпь, артралгии, миалгии, панкреатит, токсический гепатит, синдром холестаза, оппортунистические инфекции, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, токсическое поражение почек, парастезии, тремор. Тяжесть проявления побочных эффектов иммуносупрессоров ограничивает их применение в лечении неспецифического язвенного колита. Для их предупреждения необходимо контролировать функцию кроветворения, печени, почек. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровня общего белка, белковых фракций, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы, белков острой фазы, необходимо проводить 1 раз в неделю.
Воспаление при НЯК характеризуется повышенной выработкой цитокинов – интерлейкинов, фактора некроза опухоли TNFa (ФНОα) и пр., что объясняет успешное применение в лечении антагонистов рецепторов ИЛ-1 и моноклональных антител к TNFα (талидомид, оксипентифуллин). Наиболее перспективным оказался рекомбинантный ИЛ-10, который уменьшает также продукцию TNFα. Однако должны быть определены строгие показания к назначению этих препаратов и схемы лечения.
Из биологических препаратов, разрешенных для клинического применения во многих странах мира, известен инфликсимаб (ремикейд) – химерическое моноклональное антитело IgG1. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием выработки ФНОα, который способен индуцировать продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов и эйкозаноидов. Инфликсимаб, в отличие от существующих иммуносупрессоров, индуцирует потенциальную противовоспалительную и локальную иммуномодулирующую активность, но не системную иммуносупрессию. При введении инфликсимаба наблюдают быстрый клинический эффект (через 3 –7 сут.) и значительное улучшение состояния слизистой оболочки толстой кишки. Назначение инфликсимаба показано при рефрактерных ко всем видам терапии и свищевых формах болезни Крона (эффективность 57 –68%). При тяжелых формах болезни Крона показано однократное внутривенное введение в дозе 5 мг/кг, при свищевых формах – троекратное введение с интервалом 2 и 4 нед (неделя 0,2,6) в той же дозе. Целесообразность применения инфликсимаба при НЯК изучается, результаты клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности препарата и при этом заболевании.
В последние годы получены данные о том, что ключевую роль в возникновении и непрерывном течении воспаления в кишечнике играет лейкотриен В4 – один из метаболитов арахидоновой кислоты. В связи с этим, проводились исследования по лечению больных с НЯК препаратами, блокирующими образование лейкотриена В4 – эйкозопентаеновой кислотой, зилеутоном, эйканолом. По предварительным данным, эти препараты улучшали результаты комплексного лечения, потенцируя действие базисных средств.
Описаны результаты исследований по применению препаратов альфа-фетопротеина в комплексном лечении больных НЯК в течение 30 дней парентерально в дозе 4 мкг/кг массы. Экспериментальные данные свидетельствуют об иммуносупрессорной активности этого белка, установлена способность АФП снижать реакции Т-зависимого гуморального и клеточного иммунитета, что имеет немаловажное значение, поскольку в иммунопатогенезе НЯК отмечается значимость таких факторов, как активация местной выработки аутоантител к эпителию толстой кишки с изменением соотношения секреции IgG и IgA в сторону повышения IgG, что приводит к активации комплемента и клеточной цитотоксичности; региональная активизация Т-лимфоцитов. 100 % больных, получавших препарат АФП в комплексном лечении НЯК отмечали несомненное улучшение общего самочувствия. Позитивные изменения состояния пациентов основных групп приходились, ориентировочно, на 10-14 сутки лечения. У пациентов основных групп, получавших в комплексном лечении АФП, по окончании курса лечения была достигнута компенсация или субкомпенсация исследуемых лабораторных показателей (гематологических, биохимических и иммунологических). Анализ иммунологического мониторинга позволил установить снижение гиперрергических реакций иммунной системы у пациентов основных клинических групп за счет достоверного снижения уровня IgG и активированных цитокинам эндотелиальных и комплементзависимых иммунных клеток (CD54+; CD11b+). У 32,1% больных НЯК к концу лечения произошла полная нормализация стула (качественно и количественно). У остальных пациентов с НЯК и болезнью Крона удалось достигнуть частичной ремиссии (стул 3 раза в сутки) с компенсацией общего состояния больных. При этом у 32,1% пациентов удалось в 2-3 раза снизить дозы кортикостероидных препаратов, а у 7,1% больных добиться полной отмены кортикостероидов.
Главным правилом, которое необходимо соблюдать при лечении НЯК, считается достаточная продолжительность лечения. После достижения клинико-эндоскопической ремиссии больные нуждаются в длительном лечении с целью профилактики рецидивов заболевания поддерживающими дозами препаратов 5-АСК, реже гормонов, так как длительность приема этих препаратов ограничивают системные побочные проявления и малая эффективность в поддержании длительной ремиссии. В большинстве случаев именно отказ от пролонгированной терапии приводит к новому обострению. Длительность противорецидивной терапии зависит от характера течения заболевания, частоты рецидивов и может составлять от 6 мес. до 2 лет. В клинике пролонгированную терапию сульфасалазином лимитируют аллергические реакции и гематологические нарушения, препарат приходится отменять и назначать 5-аминосалициловую кислоту, поэтому обязательным является исследование крови каждые 2 нед. на начальном этапе, а в последующем 1 раз в месяц.
