Прогестерон тормозит сокращения миометрия и маточных труб, подготавливает матку и способствует имплантации, обеспечивает лактацию, снижает возбудимость центра сексуальной активности (гипокампа), способствует повышению вязкости цервикальной слизи.
Классификация ПК:
v По составу:
a) Комбинированные ПК
– монофазные;
– секвенциальные (последовательное назначение эстрогенов и прогестагенов);
– многофазные (двух- и трехфазные).
b) Чистые прогестагенные (мини-пили).
v По дозе эстрогенных стероидов
– низкодозные (количество ЕЕ не превышает 35мкг);
– высокодозные (количество ЕЕ составляет более 35 мкг).
Комбинированные ПК содержат в своем составе эстрагеновый и прогестагеновый компоненты, по свойствам и функциональной активности сходные с естественными гормонами женского организма. На сегодняшний день это самый распространенный вид контрацепции.
Сочетанное одновременное применение эстрогенов с прогестагенами имитирует функцию яичников в первой фазе менструального цикла.
Практически все современные КПК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (ЕЕ). Он используется взамен устаревшего местранола, более 80% которого претерпевало метаболические изменения, что делало его менее активным.
В связи с постоянно совершенствующимися методами создания стероидных комбинаций КПК делятся по прогестагеновому компоненту:
1 поколение (1962) – препараты, имеющие в своем составе
– норэтинодрел;
– этинодиола ацетата;
– норэтинодрона ацетат,
2 поколение (1972) – имеют в своем составе
– норэтистерон;
– норгестрел;
– левоноргестрел,
3 поколение – имеют в своем составе
– гестоден;
– дезогестрел;
– норгестимат.
Норэтистерон (хорошо всасывающийся пероральный гестаген) является основным метаболитом норэтистеронацетата, этиндиола, норэтинодрела.
Норгестрел существует в виде 2-ух изомеров (D- и L-), наиболее активный – левоноргестрел. В группу этого препарата входят дезогестрел, гестоден, диеногест, норгестимат.
Один из первых препаратов, представленный в качестве орального контрацептива был Enovid, содержащий эстроген – местранол и гестаген – норэтинодрел. В дальнейшем в связи с побочными эффектами (риск тромбозов увеличивался в 2,5-3 раза) этот препарат и его аналоги были заменены препаратами, содержащими эстрогены в уменьшенных количествах.
Самым сильнодействующим 19-норстероидом среди производных 2 поколения является левоноргестрел. У него наиболее длительный период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в печени; обладает достаточной андрогенной активностью.
Пероральные 19-норстероиды 3 поколения не обладают андрогенной активностью:
Гестоден (входит в состав Линдинета 20) – наиболее эффективный гестаген по способности подавлять овуляцию и воздействию на эндометрий. Ингибирует рост раковых клеток молочной железы и оказывает антиминералокортикоидное действие (для лечения ПМС). Небольшие дозы оказывают необходимый эффект (75мг). Двойная связь в положении С15 увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с таковой с рецепторами тестостерона. Обладает меньшим (чем левоноргестрел) антиэстрогенным действием.
Дезогестрел – наиболее высокоселективный (после норгестимата) гестаген, не препятствующий позитивным биологическим эффектам эстрогенов. Меньшая андрогенная активность по сравнению с левоноргестрелом. Обладает низким сродством к глобулинам, связывающим половые стероиды (используется при гиперандрогенных состояниях – акне, сиборея, алопеция).
Норгестимат – прогормон, в организме превращается в активные вещества – левоноргестрел и левоноргестрел-3-оксим, которые вызывают контрацептивный эффект.
Монофазные ПК содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонентов. Наиболее приемлемы для девушек и молодых женщин
Одним из способов снизить дозу стероидов, входящих в КПК и более полно сымитировать менструальный цикл явилось создание многофазных препаратов.
Двухфазные. Содержат постоянную дозу эстрогенного компонента и меняющуюся, в зависимости от фазы цикла, прогестагенного. В настоящее время применяются , как правило, с лечебной целью, а так же рекомендуются женщинам с повышенной чувствительностью к прогестагенам. Однако, из-за высокой частоты развития такого побочного эффекта, как кровотечение, эти препараты вскоре уступили место трехфазным.
Трехфазные комбинации. Соотношение эстрогенов и прогестагенов подобрано таким образом, что их состав имитирует секрецию этих гормонов в нормальном менструальном цикле. Хотя они и являются более приемлемыми и безопасными, однако, они и менее надежны в сравнении с монофазными. Кроме того, из-за связанной с понижением дозы стероидов недостаточной блокады секреции гонадотропинов, возможны кистозные изменения яичников. Эти ПК показаны молодым нерожавшим женщинам с врожденной псевдоэрозией шейки матки, функциональными нарушениями менструального цикла.
Прогестагены
Действие
эстрогенное
Антиэстро-генное
андрогенное
антиандрогенное
анаболическое
Норэтистерон
Норэтинодрел
Этинодиол диац.
Левоноргестрел
Норгестимат
Дезогестрел
Гестоден
+
+ + +
+
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
-
+
+
+
+
+
Механизм действия КПК.
Действие оказывается на 4 различных уровнях – прямо на ЦНС и опосредованно - на яичники, цервикальную слизь и эндометрий.
В первом цикле приема можно наблюдать постепенное снижение пика циклической секреции ЛГ, с появление добавочных пиков, в дальнейшем эта циклическая секреция исчезает.
Также отсутствует пик эстрадиола, что подтверждает ингибирование овуляции.
Не существует единого мнения о сроках наступления ановуляции: одни исследователи описывают полное подавление лишь через 2 – 3 месяца, другие описывают ановуляцию уже на первом цикле приема.
Вмешательство именно на этапе созревания яйцеклетки и овуляции является наиболее целесообразным. Оно производится с помощью стероидов, входящих в состав КПК. Синтезированные стероиды могут быть с различным биологическим действием, преимущественно эстрогенным, андрогенным, прогестагенным, анаболическим, глюкокортикоидным, антиэстрогенным или андрогенным. Например, эстрогенная активность линэстренола обусловлена отсутствием кето-группы у С3 атома, наличием двойной связи в этой позиции кольца А и длиной боковой цепи С17. Доказано, что анаболический эффект связан с наличием боковой цепи С17 метиловых или этиловых групп.
Эстрогенный компонент (ЕЕ):
Является супрессором овуляции. Подавляет циклическую секрецию люберина в гипоталамусе, что в дальнейшем подавляет и секрецию ФСГ, что соответственно приводит к снижению овариальной активности и созревания фолликулов. В результате подобного действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. В дальнейшем не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов обуславливает подавление процесса овуляции.
Синтетические прогестагены в 80 – 300 раз более активны чем натуральный прогестерон из-за их меньшей способности к окислению. В больших дозах синтетики способны воздействовать на гипоталамо-гипофизарную систему, влияя на секрецию гонадотропин-релизинг и ЛГ гормонов. Небольшие дозы дериватов 19-нортестостерона предотвращают развитие пика ЛГ, подавляют функцию желтого тела яичников и созревание фолликулов.
Основное действие – имитация состояние беременности с характерными изменениями в яичниках, матке, молочных железах, эндокринных и других системах организма.
Многие прогестагены обладают выраженным андрогенным действием. Оно проявляется в торможении продукции ФСГ, что подавляет рост и созревание фолликулов в яичнике, образование желтого тела, пролиферацию эндометрия и приводит его в состояние атрофии. Наряду с этим существует и негативное андрогенное влияние: маскулинизация, головокружение, тошнота, рвота, потливость, сердцебиение, аллергические реакции, угревая сыпь, себорея, алопеция. В связи с этим в настоящее время используются прогестиновые компоненты, обладающие минимальным андрогенным действием, либо антиандрогенным действием (конкурентное связывание андрогенных рецепторов прогестагенами и усиление синтеза белка, связывающего половые стероиды).
