Таблица 5.1
Производные апоморфина (I –IV)
|
Соединение |
Выход, % |
Т.пл., °С |
Найдено, % |
Брутто- формула |
Вычислено, % |
ИК-спектр, υСО, см-1 |
||||
|
С |
Н |
N |
С |
Н |
N |
|||||
|
I |
86 |
197-8 |
58,73 |
3,78 |
… |
C31H232NO4 |
58,78 |
3,76 |
… |
1750 |
|
II |
75 |
194-6 |
… |
… |
2,85 |
C31H23F2NO4 |
… |
… |
2,73 |
1750 |
|
III |
81 |
184-5 |
79,02 |
5,82 |
3,13 |
C33H27NO4 |
78,69 |
5,80 |
2,79 |
|
|
IV |
40 |
210-2,5 |
68,38 |
5,89 |
2,30 |
C37H37NO6 * * 0,5C10H8O6S2 |
68,55 |
5,61 |
1,96 |
|
Примечание. Соединение V, т.пл. 124°С и VI, т.пл. 157°С. Для I найдено, %: Br 25,62. Вычислено, %: Br 25,24. Соединения I, II, IV очищены перекристаллизацией из спирта, соединение III – из CHCl3. Соотношение апоморфинового и нафталиндисульфокислотного компонентов (2:1) у соли IV подтверждено спектром ПМР.
О,О´-ди(4-фторбензоил)апоморфин (II). Из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,5 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты аналогично соединению I получают 1,37 II.
Геми-нафталин-1,5-дисульфонат О,О´-ди(4-пропоксибензоил)апоморфина. Аналогично из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,9 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-пропоксибензойной кислоты с последующей обработкой основания IV раствором нафталин-1,5-дисульфокислоты в спирте получают 0,94 г геми-нафталин-1,5-дисульфонат IV.
О,О´-ди(4-метилбензоил)апоморфин (III). Смесь 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 5 г (32 ммоля) 4-толуиловой кислоты в 10 мл CF3COOH нагревают в течение 1 ч при 100–110°С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток встряхивают с 50 мл эфира и 30 мл насыщенного раствора NaHCO3. Эфирный раствор отделяют, промывают водой, упаривают и получают 1,04 г III.
5.1.3 Синтез бромокриптина
Промышленные методы получения алкалоидов спорыньи, применяемые за рубежом, основаны на извлечении их из предварительно обезжиренной спорыньи органическими растворителями [17].
В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте предложен метод избирательной водной зкстракции алкалоидов из спорыньи, в результате которой отдельно получают зкстракты, содержащие эргометрин, и экстракты, содержащие полипептидные алкалоиды. Первые используют для получения из них зргометрина, вторые – для выделения эрготоксина и эрготамина.
Экстракты, содержащие алкалоиды полипептидного типа, прозрачны, слабо окрашены; алкалоидов в них содержится 0,2–0,4 мг/мл (в зависимости от содержания их в исходной спорынье), экстрактивных веществ – 0,2–0,3 %, рН экстрактов – около 2,0.
Таблица 5.2
Алкалоидный состав ряда образцов ржаной спорыньи
|
Место сбора спорыньи |
Общее содержание алкалоидов (в % к весу спорыньи) |
Группа |
Правовращающие группы эрготоксина |
|||
|
эрготамина |
эрготоксина |
|||||
|
эрготамин |
эрготаминин |
эргокристин + эргокорнин |
эргокриптин |
|||
|
в % к общей сумме алкалоидов |
||||||
|
Киевская область |
0,140 |
17,5 |
Следы |
36,3 |
17,5 |
11,7 |
|
» » |
0,266 |
20,0 |
0 |
60,6 |
0 |
0 |
|
Харьковская область |
0,300 |
16,8 |
Следы |
49,1 |
Следы |
3,6 |
Примечание. Все данные приведены в пересчете на эргокристин. Общее содержание алкалоидов определяли по водному методу, отдельные алкалоиды – методом хроматографии на бумаге.
Алкалоидный состав зкстрактов устанавливали методом хроматографии на бумаге в системе бензол – формамид. Он соответствовал составу исходной спорыньи. Исходной спорыньей служили разные образцы дикорастущей ржаной спорьньи. В таблице приведен алкалоидный состав некоторых наиболее характерных образцов.
Алкалоиды выделяли из экстрактов по схеме получения эрготала. Алкалоиды высаливали добавлением 20–25 % раствора хлористого натрия. Из выпавшего осадка их извлекали хлороформом в щелочной среде и после концентрирования хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфором. Выделенный при этом продукт представлял собой смесь нерастворимых в воде алкалоидов с [a]D20 = –20°, –60° (с 1, хлороформ). Эту смесь обрабатывали фосфорной кислотой в ацетоновом растворе с целью перевода ее полностью в левовращающие, физиологически активные алкалоиды. Полученные фосфорнокислые соли алкалоидов переводили затем в основания путем обработки их бикарбонатом натрия в водной среде с последующей экстракцией хлороформом. Из сгущенных хлороформных экстрактов осаждали алкалоиды в форме тартратов прибавлением 5 % раствора винной кислоты. Выпавшие тартраты смешивали с окисью магния. Выделенные таким образом основания экстрагировали хлороформом и после сгущения хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфиром. Полученную смесь оснований растворяли в бензоле и хроматографировали на колонке с окисью алюминия. Бензолом элюировали алкалоиды эрготоксиновой группы, затем хлороформом – эрготамин.
Выделение алкалоидов группы эрготоксина. При упаривании бензольных элюатов выпадал кристаллический эрготоксин в виде комплексного соединения с бензолом с [a]D20 = –130°, –160° (с 1, хлороформ). Анализ его на бумажной хроматограмме в системе бензол – формамид показал, что он содержит в основном эргокристин, эргокриптина было меньше или он вовсе отсутствовал. Поскольку эргокорнин в этой системе располагался на хроматограмме на уровне эргокристина, дополнительно производился анализ косвенным путем: хроматографии на бумаге в системе бутанол – уксусная кислота – вода (4:1:5) подвергались аминокислоты, полученные в результате кислотного гидролиза эрготоксина. Присутствие валина в кислотном гидролизате должно было бы указать на содержание в исследуемом соединении эргокорнина. Результаты анализа показали, однако, что в большинстве полученных образцов комплекса эрготоксин – бензол эргокорнин отсутствовал; это хорошо согласуется с данными, полученными нами ранее, при исследовании алкалоидного состава дикорастущей спорыньи отечественного происхождения.
При перекристаллизации комплекса эрготоксин – бензол из ацетона выпадало крнсталлическое основание чистого эргокристина в соединении с ацетоном, [a]D20 = –165°, –187° (с 1, хлороформ). Это основание было обозначено в дальнейшем как эргокристин-ацетон. Выход его составлял около 60 % взятого для кристаллизации комплекса эрготоксин – бензол.
В ацетоновых маточниках оставался частично эргокристин, а также эргокриптин, если он первоначально обнаруживался в комплексе эрготоксин – бензол. Все наши попытки разделить эргокристин н эргокриптин фракционной кристаллизацией из разных растворителей не привело к положительным результатам.
Для разделения этих алкалоидов воспользовались методом фракционной кристаллизации их в виде солей ди-(n-толуил)-l-винной кислоты. Разделению подвергали первоначальный комплекс эрготоксин – бензол и ацетоновые маточники, полученные после отделения эргокристин-ацетона.
При фракционной кристаллизации в первую очередь выпадала кристаллическая нейтральная соль эргокристина, а затем эргокриптин в форме кислой соли.
Бромирование эргокриптина. Получают 2-бром-α-эргокриптин бромированием α-эргокриптина – основного алкалоида спорыньи эргокриптинового штамма [18]. Описано несколько методов бромирования с использованием различных бромирующих агентов: брома, N-бромсукцинимида (NБС), N-бромкапролактама, диоксандибромида, N-бромфталимида, гидротрибромида пирролидона-2, бромсахарина, гидротрибромида пиперидона-2 и др. Однако эти методы, как правило, либо сложны для промышленного исполнения, либо дают невысокий выход 2-бром-α-эргокриптина. Так, наиболее распространенный метод бромирования NБС дает выход продукта менее 50 %
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
