Рециркуляция остатка длится до тех пор, пока не истощится избыток 3-хлордифениламина. При 10-й рециркуляции остатка 2-хлорфенотиазин имеет точку плавления 193–194°С, окраска хлорфенотиазина темно-зеленаяж. Дальнейшая рециркуляция уже нецелесообразна, так как наступает еще более резкое понижение качества.
Мы провели серию опытов, в которой, начиная с 3-го опыта, брали по 35 г 3-хлордифениламина т. е. на 10 % больше, чем в предыдущих опытах. В этом случае удалось вести рециркуляцию остатка до 20-го опыта, но выход остался на прежнем уровне (77 %). Поэтому соотношение компонентов реакции в первой серии опытов следует считать наиболее рациональным.
Описанный способ позволяет получать 2-хлорфенотиазии высокого качества, с температурой плавления 195–200°С (в пределах 1°С) и выходом 79 % теоретического, считая на 3-хлордифениламин.
Заключительной стадией в синтезе аминазина (I*HCl) является алкилирование 2-хлорфенотиазина (II) диметиламинохлорпропаном (III) [20]. Подобран оптимальный режим процесса: реагенты II и III кипятят в смеси толуола с хлорбензолом в присутствии порошкообразного едкого натра, причем выход I достигает 90 %. Проведение реакции аналогичным образом, но в присутствии катализатора межфазного переноса (КМФ) не дает очевидных преимуществ; выход I составляет 78 %. В более мягких условиях, типичных для реакции межфазного переноса (80°С, 25 мол.% КМФ, бензол/водный раствор NaOH) соединение I получить не удалось, хотя в тех же условиях фенотиазин II алкилируется хлористым бензилом и бромистым этилом. Низкая эффективность III как алкилирующего агента была отмечена, но не получила объяснения.
I: R = (CH2)3NMe; II: R = H; IV: R = CH2Ph; V: R = Me; VII: R = CH2CH=CH2
Экспериментальная часть
ГЖХ-анализы проведены на хроматографах «Varian-3700» (США) и «Chrom-5» (ЧССР) с пламенно-ионизационным детектором; колонки стеклянные или стальные (100×0,3 см), заполненные сорбентом (5% OV-17) на хроматоне «N-super». Замена стеклянных колонок на металлические, а также изменение температуры испарителя (210–350°С) не приводит к термокаталитическому разложению основания аминазина I: на хроматограммах не меняется соотношение пиков и не появляются дополнительные пики. Режим анализа: температура анализа колонок 210°С, испарителя 250°С, детектора 250°С, скорость газа-носителя (азот) 30 мл/мин, время удерживания веществ V, VII и I 3, 3,8 и 7 соответственно.
Масс-спектры электронного удара получены на хромато-масс-спектрометре МАТ-112 («Varian», ФРГ), энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Ввод образца реакционной массы осуществлялся через хроматограф «Varian Aerograph 1440»; колонки и режим их работы такие же, как и при ГЖХ-анализе.
Гидрохлорид 2-хлор-10-(γ-диметиламинопропил)-фенотиазина (I*HCl) и 2-хлор-10-метилфенотиазин (V). Реакцию II (0,05 моль) и III проводят согласно [1], продолжительность отгонки воды 4,5 ч. Далее реакционную смесь промывают водой, смесь растворителей отгоняют в вакууме, остаток сушат до постоянной массы (16,13 г) и анализируют методом ГЖХ.
Полученную смесь растворяют в 70 мл толуола, прибавляют раствор HCl в этаноле, раствор упаривают в вакууме до объема 30 мл, выпавшие кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси толуол–изопропиловый спирт (4:1) получают 10,92 г I*HCl (61,4%).
Маточный раствор после отделения технического I*HCl промывают водой, толуол отгоняют, остаток тщательно сушат в вакууме и анализируют на хромато-масс-спектрометре. Масс-спектр m/z (IОТН): V – 247(100), 232(65), 215(12), 212(19); VII – 273(11), 247(8), 233(95), 232(100), 198(39). После двух перекристаллизаций из гексана получают 0,1 г V, т.пл. 81–83°С.
5.2.2.1 Синтез анестезина из р-нитротолуола
В качестве исходного сырья для получения этого продукта лучше всего применять р-нитротолуол, во-первых, потому, что его легко и дешево можно купить, и, во-вторых, потому, что отдельные фазы получения через этиловый эфир р-нитробензойной кислоты до эфира р-аминобензойной кислоты дают хорошие выхода и протекают гладко, хотя и требуют частично довольно продолжительного времени для завершения реакции [21]:
р-Нитробензойная кислота из р-нитротолуола. В гомогенно освинцованном двустенном котле с крышкой, мешалкой, обратным холодильником и трубкой для выдавливания большого внутреннего диаметра заливают 200 л воды, к которым при помешивании и охлаждении водой медленно приливают 150 кг технической серной кислоты 66° Вё. По охлаждении прибавляют 60 кг двухромовокислого калия и 15 кг р-нитротолуола, закрывают люк и нагревают до кипения 24 часа при помешивании с обратным холодильником. Перемешивают для того, чтобы нитробензойная кислота не обволакивала нитротолуола и не мешала окислению. Кипение способствует окислению; при температуре ниже кипения окисление протекает медленнее. Охлаждающая вода в обратном холодильнике должна подогреваться острым или глухим паром до 40–45°С, для того чтобы увлекаемый водяными парами р-нитротолуол не застыл там и не вызвал закупоривания. По окончании окисления выдавливают реакционную массу при 60–70°С на нучу. Последняя изготовляется из гомогенно освинцованного железа; для фильтрования служит кислотоупорная фильтровальная плитка. Горячие растворы тотчас спускают в эмалированные или же в гончарные сосуды. Из них в течение нескольких дней кристаллизуется большая часть взятого хрома в виде хромовокалиевых квасцов. Нитробензойную кислоту промывают на нуче до исчезновения серной кислоты, растворяют в разбавленном растворе соды, раствор фильтруют через мешок и осаждают технической соляной кислотой, отсасывают на нуче, промывают водой и высушивают при 40–50°С.
Выход достигает самое меньшее 16 кг.
Этиловый эфир р-нитробензойной кислоты. Для получения его берут тот же аппарат, как и для р-нитробензойной кислоты, только кроме обратного холодильника нужен еще и прямой холодильник.
В аппарат загружают 16 кг сухой р-нитробензойной кислоты, заливают ее четырехкратным по весу количеством 96 %-ного этилового спирта, растворяют при помешивании, прибавляют 8 кг технической серной кислоты 66° Вё и нагревают без помешивания 16–20 часов с обратным холодильником до кипения.
После охлаждения нейтрализуют при открытом люке медленно и осторожно водным раствором соды; для нейтрализации необходимо 11–12 кг соды Сольвэ. Отгоняют спирт с прямым холодильником, по охлаждении выдавливают остаток на глиняную нучу и промывают на последней эфир водой.
Из фильтрата выделяют не вошедшую в реакцию нитробензойную кислоту технической соляной кислотой, отсасывают на нуче, промывают водой и высушивают.
Выход 13,5–14,5 кг чистого эфира. Остаток получают в виде неизмененной кислоты обратно.
Этиловый эфир р-аминобензойной кислоты. Чтобы получить и сырой продукт по возможности в чистом виде, раньше восстанавливали нитроэфир порошком олова и соляной кислотой. Полученную смесь после восстановления разбавляли большим количеством воды, точно нейтрализовали едким натром, нагревали до кипения и горячий водный раствор основания анестезина отделяли фильтрованием через небольшой фильтрпресс от выпавшего гидрата окиси олова. Технический анестезин, выпавший по охлаждении фильтрованного раствора, был достаточно чист. Маточники его можно было применять вместо чистой воды при новых операциях. Полученный таким образом технический продукт можно было превратить в чистое основание только одной перекристаллиацией из 80 %-ного спирта. Пасту гидрата окиси олова с фильтрпресса можно было продать, как таковую, или восстановить углем в металлическое олово в вагранках.
Этот метод восстановления был бы хорош при условии, если бы он проводился в свободной от железа аппаратуре и технический продукт можно было очень легко очищать. Анестезин при соприкосновении с железом краснеет, так же как и калий сульфогваяколовый. Но финансовые убытки при продаже пасты окиси олова были значительны, а регенерация олова в вагранках для сравнительно небольших количеств была сложна.
Поэтому в настоящее время повсюду восстановительный процесс ведут железом и уксусной кислотой и полученный таким образом технический продукт перед кристаллизацией перегоняют в вакууме. Анестезин можно перегонять уже при обыкновенном давлении при 305°С, но при этом к концу операции невозможно избежать разложения. Напротив, при остаточном давлении в 10–20 мм получается почти белый, слегка желтоватый продукт.
Для восстановления железом и уксусной кислотой применяют аппарат, для которого достаточно объема в 200 л. Загружают в него 20 кг обезжиренных и просеянных чугунных опилок и 10 л воды. и травят при 70°, при помешивании 4 кг 80%-ной уксусной кислоты. Затем останавливают приток пара и при непрерывном помешивании постепенно приливают в аппарат 16 кг этилового эфира р-нитробензойной кислоты. Реакция сильно экзотермична, и вода выпаривается, хотя аппарат не подогревают. Время от времени приливают свежей воды взамен испаряющейся. По прилитии всего эфира, что берет 1½ – 2 часа, продолжают помешивание при легком подогревании еще 2 часа. Восстановление закончено, когда капли жидкости от восстановления более не окрашивают пропитанной раствором соды фильтровальной бумаги. Тогда дают жидкости остыть и нейтрализуют на лакмус раствором соды. Выделившееся при этом в свободном состоянии основание анестезина извлекают при 60° три раза, каждый раз 50 кг бензола. Последнюю вытяжку сохраняют, чтобы употребить вместо свежего бензола для первого извлечения следующей порции.
Из двух первых бензольных вытяжек, высушенных хлористым кальцием, отгоняют бензол и перегоняют остаток – сильно окрашенное основание технического анестезина, – в вакууме. Служащий для этого маленький аппарат лучше всего делать из чистого алюминия; для наблюдения за перегонкой служит надставка из стекла или лучше из плавленого горного хрусталя. Прерывают перегонку, когда погон не стекает больше бесцветным. Нагревание можно производить маленькой газовой печью.
Погон перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Для превращении основания, которое для этого должно быть чисто белым, в его хлоргидрат, растворяют его на холоду в абсолютном спирте и осторожно и медленно нейтрализуют раствор на конго 30%-ной спиртовой соляной кислотой. На следующий день выделившийся солянокислый анестезин отсасывают на нуче, промывают небольшим количеством холодного абсолютного спирта и высушивают при З0 – 40°.
Выход по способу восстановления железом и уксусной кислотой бывает не менее 80% теории.
5.2.2.2 Синтез анестезина из р-толуидина
Другим исходным продуктом для анестезина является р-толуидин. Он переводится в ацет-р-толуидин, а последний окислением марганцовокислым калием – в р-ацетаминобензойную кислоту. Эта кислота с одновременным образованием уксусного эфира переходит в этиловый эфир р-аминобензойной кислоты:
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
