Эффективность снотворных средств.
Практически все лекарства, проходившие изучение в качестве снотворных, оказались достаточно эффективными. Чаще всего эффективность оценивалась по увеличению эффективности сна (общее время сна/общее время в кровати). Большинство лекарств также успешно продемонстрировали улучшение индукции сна. Они оказались способны существенно снижать латенцию ко сну, что подтверждалось как результатами полисомнографических исследований, так и заявлениями пациентов. Единственное исключение здесь составляли препараты, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Как правило, лекарства с Тмах (время достижения максимальной концентрации лекарства) менее двух часов способны снижать латенцию ко сну. Поддержание сна, напротив, определяется продолжительностью действия препарата, которая зависит от дозы и периода полувыведения. Первые препараты бензодиазепинового ряда (например, флуразепам и нитразепам), благодаря своим большим периодам полувыведения демонстрировали большую направленность на поддержание сна по сравнению с новыми бензодиазепиновыми препаратами.
К сожалению, большие периоды полувыведения этих лекарств, обеспечивающие поддержание сна во вторую половину ночи, также вызывали остаточные эффекты в течение дня. В целом, все различные снотворные препараты, которые были изучены, показали эффективность с минимальными различиями между собой, обусловленными их различными фармакокинетическими характеристиками. Эффективность снотворных была показана в исследованиях с пациентами, страдающими как от острой, так и от хронической бессонницы. В случае с преходящей бессонницей, золпидем и бензодиазепины оказались эффективными в лечении бессонницы, вызванной преходящими изменениями условий, где спали пациенты, также как и преходящими изменениями графиков сна. Терапевтические дозы препаратов, оказавшиеся эффективными в лечении пациентов с преходящей бессонницей, идентичны дозам, применяющимся у пациентов с хронической бессонницей.
Хотя большинство клинических руководств рекомендуют ограничивать продолжительность медикаментозного лечения бессонницы 2 – 4 неделями, двойные слепые контролируемые клинические исследования показали, что снотворные сохраняют свою эффективность в течение гораздо более продолжительного времени. Это справедливо как для бензодиазепиновых, так и для небензодиазепиновых снотворных. В ходе одного из лабораторных исследований было показано, что золпидем сохранял свою эффективность в течение 5 недель регулярного применения. В конце периода исследования способность золпидема существенно повышать эффективность сна и снижать латенцию ко сну не уменьшилась. В исследовании, проводимом при помощи анкетирования пациентов, было показано, что триазолам и эстазолам сохраняли свой первоначальный уровень эффективности и превосходства над плацебо в течение 12 недель ежедневного приема. Эти данные свидетельствуют о том, что в то время, как такие лекарства, как барбитураты и антигистаминные препараты теряют эффективность в течение 1-2 недель, агонисты бензодиазепиновых рецепторов сохраняют свою эффективность в качестве снотворных и при длительном назначении.
Влияние на архитектуру сна бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных различно (см. раздел, посвященный влиянию препаратов на стадии сна).
Безопасность.
По мере совершенствования снотворных препаратов и появления агонистов бензодиазепиновых рецепторов сомнений относительно безопасности этих препаратов стало гораздо меньше. Результаты проведенного недавно массового эпидемиологического исследования свидетельствуют о том, что общая частота побочных реакций составила 1 на 10000 примененных доз препаратов. Кроме того, наиболее частым побочным эффектом этих лекарств было продолжение их основного терапевтического эффекта (т.е. утренняя сонливость).
Остаточные эффекты.
Способность снотворного препарата вызывать седацию в дневное время зависит от его периода полувыведения и принятой дозы. Чем выше доза и продолжительнее период полувыведения, тем выше риск дневных эффектов лекарства. Повышенная седация в дневное время была продемонстрирована как при помощи непосредственного измерения уровня сонливости (т.е. Множественного Теста Латентности ко Сну), так и при помощи оценки уровня работоспособности. В общем можно сказать, что лекарства с периодом полувыведения более восьми часов будут вызывать нарушения дневного состояния у большинства пациентов, а лекарства с периодом полувыведения менее пяти часов - не будут. Кроме того, существуют индивидуальные и зависящие от возраста различия уровня метаболизма. Поэтому, риск возникновения нарушения дневных функций будет тем выше, чем выше пиковая концентрация препарата в плазме (Смах) и чем продолжительнее период полувыведения. Таким образом, все пациенты, и особенно пожилые люди должны быть тщательно обследованы на предмет развития остаточных эффектов лекарств.
Некоторые пациенты сообщают о том, что у них развивается привыкание к дневным эффектам снотворных лекарств. В некоторых исследованиях, посвященных исследованию дневных функций, было показано, что остаточные эффекты исчезали при повторном приеме лекарств. Вместе с тем, систематические исследования показали, что эти результаты могут свидетельствовать о поведенческой толерантности, и при этом лица, принимающие длительно действующие лекарства, подвержены риску нарушения нормального дневного функционирования в течение всего периода приема лекарств. Клиническое значение остаточных эффектов лекарственных препаратов ясно. Длительно действующие лекарства увеличивают риск, связанный с вождением автомобиля этими пациентами. Кроме того, в одном из исследований, посвященном изучению частоты падений у лиц пожилого возраста, было показано, что частота переломов бедра была выше среди лиц, принимавших длительно действующие лекарства, по сравнению с пациентами, принимавшими коротко действующие лекарства.
Память.
Общепризнанным является положение о том, что снотворные оказывают негативное влияние на память. Все бензодиазепиновые препараты, изученные при приеме в дозах, приближенных к пику своего седативного эффекта, вызывают антероградную амнезию. Вместе с тем, следует признать, что влияние на память не является специфичным свойством только бензодиазепинов; оно выявляется и у небензодиазепиновых снотворных, антидепрессантов и антигистаминных препаратов, обладающих седативным эффектом. Таким образом, антероградная амнезия является последствием применения всех седативных лекарств, и при приеме лекарств в сопоставимых гипнотических дозах существенных различий между препаратами не определяется.
Следует также признать, что воздействию подвергаются не все процессы, связанные с памятью. Например, в то время, как бензодиазепины ингибируют сохранение информации, полученной после их приема, они ускоряют обращение к информации, полученной перед их приемом.
В заключение следует отметить, что сложно рассматривать эти связанные с памятью эффекты в клиническом контексте. Во-первых, пациенты, страдающие от бессонницы, имеют больше проблем с памятью по сравнению со здоровыми людьми. Поэтому существует возможность того, что улучшение сна может вызвать суммарное положительное воздействие на память у больных бессонницей. Во-вторых, эпидемиологические исследования побочных реакций, связанных со снотворными, не подтвердили того, что проблемы с памятью являются значимой побочной реакцией.
Рикошетная бессонница
Рикошетная бессонница – это преходящее нарушение сна, вызванное прекращением приема снотворных лекарств. Рикошетная бессонница выявлялась преимущественно при применении бензодиазепинов короткодействующих и со средней продолжительностью действия. Длительно действующие снотворные не вызывают рикошетной бессонницы, так как концентрация этих препаратов плавно снижается с течением времени. Слишком высокая доза, плохое качество сна до начала лечения и чувствительность к лекарствам являются факторами риска возникновения рикошетной бессонницы. Избежать рикошетную бессонницу можно плавно уменьшая дозу коротко действующего препарата, а не прекращая резко его прием. Химический класс, к которому относится препарат, также может играть роль в возникновении рикошетной бессонницы, так как новые небензодиазепиновые снотворные (золпидем, зопиклон и залеплон) не вызывают рикошета при приеме их в средних терапевтических дозах даже в течение длительного времени. И, наконец, клиническая значимость рикошетной бессонницы не совсем ясна. И хотя существует мнение, что рикошетная бессонница может создать предпосылки для поведенческих изменений, связанных с потребностью пациента принимать лекарство, существующие в настоящее время данные не подтверждают данную гипотезу.
Возможность лекарственной зависимости
Возможность возникновения лекарственной зависимости при применении барбитуратов и сходных по структуре с барбитуратами препаратов вызывает большую озабоченность. Фактически, относительное отсутствие возможности возникновения лекарственной зависимости явилось важным фактором, способствовавшим всеобщему признанию бензодиазепинов в качестве седативных снотворных выбора. Несмотря на то, что продолжают сохраняться опасения относительно возможности возникновения лекарственной зависимости при приеме бензодиазепинов, объективные данные не подтверждают того, что зависимость от бензодиазепинов представляет собой большую проблему. Опыт применения бензодиазепинов в клинической практике свидетельствует о том, что пациенты самостоятельно увеличивают дозы не чаще, чем они делают это при приеме других психотропных препаратов, например, трициклических антидепрессантов. Также лабораторные исследования указывают на то, что несмотря на то, что для пациентов с бессонницей характерна большая целеустремленность при поиске медицинской помощи, они, как правило, не проводят самостоятельного увеличения доз принимаемых бензодиазепинов. Новые гипнотики (в том числе небензодиазепиновые, такие, как золпидем) используются в клинической практике около десяти лет. Ясно, что вероятность возникновения лекарственной зависимости от этих препаратов является минимальной или несущественной.
Угнетение дыхания.
Одной из причин практического отсутствия токсичности у бензодиазепинов является отсутствие у них существенного угнетающего влияния на систему дыхания у людей, не имеющих значимых нарушений дыхания. У пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) должны применяться более низкие дозы. Такие препараты, как триазолам и золпидем оказались эффективными для лечения бессонницы, вызванной ХОБЛ.
С другой стороны, все изученные к настоящему времени лекарства ухудшают течение обструктивного апноэ сна. Основное влияние заключается не в индуцировании апноэ, а в утяжелении уже имеющегося апноэ. Наиболее существенная находка заключается в том, что все эти агенты увеличивают тяжесть гипоксемии, связанной с обструктивными событиями. Клиническое значение этой находки является спорным, так как пациенты с обструктивным апноэ редко жалуются на бессонницу. Исследования пожилых пациентов с бессонницей показали, что агонисты бензодиазепиновых рецепторов уменьшают количество центральных апноэ за счет уменьшения нестабильности, возникающей при переходах сон-бодрствование.
Влияние на стадии сна.
Влияние снотворных на стадии сна зависит от химического класса препарата. Все снотворные вызывают уменьшение содержания 1 стадии сна, что может свидетельствовать об уменьшении разорванности и фрагментации сна. Барбитураты вызывают зависящее от дозы уменьшение содержания REM-сна. С другой стороны, бензодиазепины вызывают лишь незначительную депрессию REM-сна, но вызывают дозозависимое снижение содержания 3 и 4 стадий NREM-сна. И, наконец, новые небензодиазепиновые гипнотики (например, золпидем) не оказывают эффекта ни на 3 и 4 стадии NREM-сна, ни на содержание REM-сна; в некоторых исследованиях было показано, что они даже увеличивают содержание 3 и 4 стадий NREM-сна.
