Особенно широко в фармацевтической практике используются химические вещества, повышающие стабильность препаратов, высокочувствительных к окисляющему действию кислорода, практически всегда присутствующему в растворах. Их называют антиоксидантами. С антиоксидантами готовят инъекционные растворы очень большой группы лекарственных веществ – аскорбиновой кислоты (витамин С), аминазина, адреналина, новокаинамида и т.д.
В качестве антиоксидантов обычно применяют натрия сульфит, натрия бисульфит, формальдегид, аскорбиновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, тиомочевину, тиосорбитол, гидрохинон, эфиры аскорбиновой и галловой кислот и т.д. Нередко для усиления активности антиоксидантов их применяют совместно с лимонной кислотой, виннокаменной кислотой.
Обычно антиоксиданты применяют в весьма малых количествах, которые считаются безвредными для организма. Так, аскорбиновую кислоту применяют в концентрации от 0,02 до 0,1 %, натрия бисульфит – в концентрации 0,1 – 0,15 %, тиомочевину – в концентрации 0,005 %, эфиры аскорбиновой кислоты – в концентрации от 0,01 до 0,075 % и т.д. Однако применение стабилизаторов требует настороженности как в отношении их возможного влияния на физиологические процессы организма, так и на активность самих лекарственных веществ. Например, имеются данные о том, что многие из используемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное воздействие на жизнедеятельность организма человека, в частности сульфиты. В связи с этим совершенно необходимы исследования физических методов стабилизации и повышение уровня фармацевтической технологии с целью возможного применения более прогрессивных методов повышения стойкости лекарственных веществ. [1]
Консерванты. Под консервантами понимают вещества, способные предотвратить разложение действующих ингредиентов в лекарствах, могущие произойти вследствие жизнедеятельности микробов и грибов. С современной точки зрения применение этой группы вспомогательных веществ требует особой осторожности и повышенного внимания из-за реальной опасности их для организма человека. Дело в том, что используемые с целью подавления жизнедеятельности микроорганизмов в лекарствах консерванты являются общими протоплазматическими ядами и могут обладать аллергическими (канцерогенными и мутагенными) свойствами. Данные токсикологии, ориентирующей на установление и проверку переносимых концентраций консервантов и применение поправки на безопасность (уменьшение в 50 – 200 раз дозы консерванта, не вызывающего явно отрицательного эффекта в течение длительного его применения на животных), совершенно не гарантируют так называемой безвредности того или иного консерванта.
Исследователи во многих странах открывают канцерогенные и мутагенные свойства веществ, которые длительное время считались совершенно безвредными, тем более, что не существует отношения между количеством попадающего в организм канцерогенного вещества и вероятность возникновения опухоли. Считается недопустимым применять консерванты в лекарствах, когда необходимый эффект может быть получен путем совершенствования технологии изготовления. В частности, с научной точки зрения, вряд ли оправдано введение консервантов для подавления микробной флоры в глазные капли, что рекомендуют многие практические работники. Длительно сохраняющиеся растворы (глазные мази, примочки, промывания и т.д.) можно получить по современной технологической схеме в виде стерильных форм одноразового применения (капсулы). Уже много лет такие глазные лекарства выпускают не только фармацевтические заводы, но и аптеки.
В ГФ в качестве консервантов-антисептиков рекомендуется применять хлорбутанолгидрат 0,05 – 0,5 % (растворы адреналина 0,1 %, коргликона 0,06% и др.); фенол 0,25 – 0,5 % (вакцины, препараты инсулина); хлороформ 0,5 % (различные сыворотки); нипагин 0,1 % (конваллотоксин 0,03 %, строфантин К 0,05%).
Основными требованиями, предъявляемые к консерванту в фармацевтической практике, являются соответствие эмпирическому фактору безопасности и антимикробная активность в течение периода хранения и применения лекарства, хотя и этого явно недостаточно. Так, исследование бензойной кислоты и ее препаратов, десятки лет широко используемых в консервировании лекарств, показало, что даже этот известный препарат обладает коканцерогенными свойствами.
Тем не менее в связи с успехами синтетической химии наплыв веществ, которые обладают свойствами консервантов, продолжается, что требует их классификации.
Классифицируют консерванты исходя из их химической природы. С этой точки зрения обычно выделяют три группы консервантов:
1. Неорганические соединения.
2. Металлоорганические соединения.
3. Органические соединения.
Неорганические соединения – соли тяжелых металлов, а также борная кислота, натрия тетраборат, перекись водорода и т.д.
Металлоорганические соединения – главным образом препараты ртути – фениртутные соли – для инъекций, глазных капель, мазей; мертиолат – для инъекций, мазей.
Органические соединения – различные спирты (этиловый, бензиловый и др.), фенолы (фенол и др.), кислоты (бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), соли четвертичных аммониевых соединений (бензалкония хлорид, бензетония хлорид и др.)
Помимо физиологической опасности, применение консервантов связано с решением ряда биофармацевтических проблем, в частности с возможным изменением активности лекарственных веществ (особенно консервантов, являющихся соединениями четвертичного аммония). Поэтому применение консервантов требует большой осторожности и серьезного всестороннего исследования вопроса, включая его физиологические и биологические аспекты. [1]
Корригирующие вещества. Эту группу вспомогательных веществ применяют для исправления вкуса, цвета и запаха в различных лекарствах, особенно применяемых в детской практике. В последнее десятилетие отмечается заметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ.
Все корригирующие вещества можно разделить на две группы:
1. Вещества, исправляющие вкус и запах.
2. Вещества, исправляющие цвет.
В первую группу входят сахар свекольный, фруктово-ягодные сиропы, сироп сахарный, мед, сахар молочный, сахар, глюкоза, сахарин, глицирризиновая кислота и ее соли и другие «сладкие» вещества. Сюда же относят сложные эфиры («фруктовые») – ананасный, яблочный, грушевый и т.д., различные эфирные масла – розовое, бергамотовое и т.д., а также пряности – продукты гвоздики, имбиря, ванилин и т.д. и вещества, снижающие вкусовые ощущения.
В последние годы в решении проблемы «вкуса» лекарств специалисты особое место отводят так называемым интенсификаторам вкуса, являющимися в химическом отношении естественными метаболитами обмена веществ. В частности, одним из весьма перспективных корригирующих веществ подобного типа являются 5-нуклеотиды, производство которых еще в 1970 г. превысило несколько сотен тонн.
Ко второй группе корригирующих веществ принадлежат различные окрашенные сиропы (малиновый, вишневый и др.), природные красители (каротин, крутин, шафран и т.д.). Значительно реже в этой группе используют синтетические красители. Применение корригирующих веществ требует проведения тщательных предварительных исследований в связи с возможным влиянием этих вспомогательных веществ на стабильность действующих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность. [1]
Красящие вещества. Вспомогательные вещества этой группы применяются главным образом по соображениям безопасности (например, подкрашивание раствора ртути дихлорида для отличия его от других растворов), вследствие необходимости идентификации некоторых лекарств (например, окрашивание прессованных суппозиториев), по эстетическим соображениям, а также с целью более благоприятного воздействия на психику больных, особенно детей. Однако введение в лекарства красящих веществ, правда, в меньшей степени, чем консервантов, все же остро ставит проблему всестороннего выяснения их влияния на системы и функции организма, с одной стороны, и с другой – на возможное изменение активности лечебной субстанции в присутствии дополнительного компонента – красящего вещества.
Учитывать бесполезность красящих веществ в развитии фармакологической реакции и опасность их для организма как нежелательных химических добавок, ученые стараются ограничить сферу их применения в производстве лекарств, по возможности обходят естественными красителями.
В промышленности используются следующие синтетические красители: тартразин, растворы которого имеют золотисто-желтый цвет, индиго – краситель синего цвета и эозин, образующий растворы красно-розового цвета. В опытах не установлено побочного действия тартразина на животных, однако строение ядра этого красителя заставляет ученых настороженно относиться к его применению. Считается, что необходимо дальнейшее исследование превращений тартразина у человека с целью полного исключения его отрицательного действия.
Газы. Это особая группа вспомогательных веществ используется в практике приготовления лекарств, требующих специальной защиты от агрессивной среды (ампулирование в токе азота, углекислого газа, водяного пара и т.д.), или в качестве пропеллентов и среды в новой лекарственной форме – аэрозольных баллонов, а также в других ингаляционных лекарствах. Обычно в качестве пропеллентов применяют вещества, отвечающие ряду жестких требований: они не должны быть горячими, токсичными, должны быть инертными в отношении лекарственных компонентов, тары и т.д. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают фторхлорпроизводные углеводородов – так называемые фреоны. Из них наиболее часто применяются трихлорметан, дихлордифторметан, хлортрифторметан, трифторметан и т.д.
Необходимо обратить внимание на то, что используемые в качестве пропеллентов аэрозольных упаковок перечисленные выше фторхлоруглеводороды в физиологическом и фармакологическом отношении не являются индифферентными веществами.
Особую группу газообразных веществ составляют газы, предназначенные для так называемой холодной, или газовой, стерилизации. Некоторые из них – формальдегид, двуокись серы, известные много десятилетий, вследствие химической агрессивности не получили широкого распространения. В настоящее время основными средствами «холодной» стерилизации являются окись этилена и бета-пропполактон. (химическая стерилизация основана на методах химического воздействия на основные жизненные функции микроогрганизмов – алкилировании жизненно важных ферментов микробной клетки, содержащих сульфгидрильные, карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы.)
