В результате взаимодействия с индукторами лекарства в значительной мере утрачивают свою активность. Но после отмены индуктора эффективность их увеличивается. Так, при сочетанном применении синкумара (или другого непрямого антикоагулянта) с фенобарбиталом дозу синкумара увеличивают, но после отмены фенобарбитала ее снижают из опасения появления кровоточивости.
Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выделение в основном в виде продуктов метаболизма. Лишь немногие лекарственные вещества, выделяющиеся с желчью (тетрациклины, макролиды), выходят из организма с калом. Для подавляющего же количества (свыше 90%) лекарств главным путем экскреции является выведение их с мочой. Установлено, что сульфаниламиды, амидопирин и бутадион задерживают выделение пенициллина; непрямые антикоагулянты, НПВС, противомикробные сульфаниламидные препараты задерживают выделение противодиабетических средств. Задержка выделения ведет к сохранению концентрации вещества в крови и при диабете может спровоцировать гипогликемический эффект. Считается, что основным механизмом описываемого феномена является задержка одним из ингредиентов лекарственной комбинации тубулярной экскреции другого. Возможен и другой, более распространенный вариант, когда один из компонентов способствует выделению другого за счет изменения рН мочи. В качестве ощелачивающих средств применяются натрия гидрокарбонат, диакарб, а также антацидные препараты при их длительном применении.
2.6. Фармакодинамическое взаимодействие лекарств.
Анализируя результаты применения лекарственных комбинаций, врач нередко с разочарованием отмечает их малую эффективность или даже сталкивается с осложнениями медикаментозной терапии. Одной из причин этого может быть поверхностная оценка возможного взаимодействия лекарств и как следствие — фармакодинамическая несовместимость примененного комплекса лекарственных препаратов.
Физическое и химическое взаимодействие предполагает прямое реагирование лекарственных веществ друг с другом. При фармакодина-мическом взаимодействии отмечается изменение не самих лекарств, а их эффектов. Здесь возможно как взаимоусиление однонаправленных влияний, так и ослабление эффекта при противоположных влияниях лекарственных средств на определенные структурные и функциональные системы организмa. Реакции, протекающие в организме на мембранном и субклеточном уровнях, происходят не между самими лекарственными веществами, а между лекарственными веществами и функциональными системами клеток. Это и является сутью фармакодинамического взаимодействия. Оно должно расцениваться как взаимодействие лекарств на уровне клеточных мишеней. При этом принято различать синергическое (однонаправленное) и антагонистическое (разнонаправленное) взаимодействие лекарств. И в том и в другом случае могут быть получены как полезные, так и нежелательные результаты, вплоть до фармакодинамической несовместимости.
В синергическом взаимодействии лекарств выделяют аддицию и потенцирование однонаправленных влияний.
Феномен аддиции выражается в усилении эффекта при совместном применении препаратов одной и той же фармакологической группы. Благодаря общности фармакологического эффекта и химической близости, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории и в сочетании - попросту вовлекают в реакцию большее количество одноименных рецепторов, чем и объясняется усиление эффекта.
Феномен потенцирования выражается в резком усилении общего эффекта при комбинированном применении препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, но действующих однонаправленно. Классическим примером потенцирования может служить широко известная комбинация папаверина гидрохлорида с платифиллина гидротартратом. Оба вещества — спазмолитики, но спазмолитики с различными механизмами действия. Папаверин - алкалоид прямого миотропного действия, он расслабляет гладкую мускулатуру путем непосредственного влияния на тонус гладкомышечного волокна. Платифиллин - алкалоид из группы М-холиноблокаторов. Вступая в связь с М-холинорецепторами, он блокирует их, тем самым изолирует гладкую мускулатуру от влияний блуждающего нерва, передающихся посредством ацетилхолина. Таким образом, каждое вещество вышеприведенной комбинации связывается с различными рецепторами, включает собственный механизм действия. Но поскольку оба механизма реализуют однонаправленное действие - расслабление гладкой мускулатуры, эффект этот резко усиливается. Феномен потенцирования широко используется в медицинской практике. Так, папазол сочетает миотропный механизм действия папаверина гидрохлорида с центральным механизмом действия дибазола. Возможность получения потенцированного действия путем одновременного воздействия на различные рецепторы может реализоваться не только в человеческом организме, но и в микробном теле. Это и послужило основанием для комбинирования антибиотиков, сульфаниламидов и других химиотерапеатических средств.
В антагонистическом взаимодействии лекарств выделяют антагонизм прямой, конкурентный, косвенный, одно- и двусторонний, а также частичный.
Прямой, или истинный, антагонизм лекарственных веществ можно назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных веществ реализуются в пределах одной и той же системы. Примером этого может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует противоположно, блокируя их. Так как угнетающие (блокирующие) эффекты лекарственных средств всегда выражены значительно сильнее, чем возбуждающие, атропин надежно снимает вызванное мускарином перевозбуждение М-холинорецепторов. По этому же механизму реализуется и антиадренергическое действие нейролептиков с ингибиторами МАО. Указанные нейролептики либо связываются с адренергическими рецепторами (блокируют их), либо резко снижают их чувствительность к адреналину. В этих условиях адреналин, сохраненный ингибиторами МАО, практически лишается субстрата воздействия.
Частный, но практически важный случай прямого антагонизма - феномен конкурентного антагонизма. Этот феномен проявляется, если в организме одновременно циркулируют два соединения, близкие по своей химической природе и пространственной структуре. Благодаря близости строения, оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В результате этого между обоими веществами развивается своеобразная борьба за «обладание» данным рецептором. Конкуренцию выдерживает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство с рецептором, либо находится в организме в большей концентрации. Примером конкурентного антагонизма могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином - веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Морфин и налорфин являются структурными аналогами. Налорфин связывается с опиатными рецепторами, тем самым токсическое действие морфина (на дыхательный центр) прекращается (ослабляется).
Конкурентный антагонизм возможен не только между двумя лекарствами, но и между лекарством и естественным метаболитом человеческого организма или микробного тела.
На принципе конкурентного антагонизма основывается, например, миорелаксантное действие курареподобных препаратов. Эти вещества конкурируют с ацетилхолином за «обладание» Н-холинорецепторами мионевральных пластинок поперечнополосатых мышц. При соответствующей концентрации в организме такие «миорелаксанты» вызывают конкуренцию и, вступая в довольно прочную связь с Н-холинорецепторами, блокируют их. Тем самым становится невозможным возбуждение ацетилхолином Н-холинорецепторов мионевральных пластинок и скелетная мускулатура расслабляется. Другим подобным примером могут служить противоопухолевые препараты так называемого антиметаболитного действия. Эти вещества (метотрексат и др.), являясь структурными аналогами естественных метаболитов - пуриновых и пиримидиновых оснований, фолиевой кислоты, конкурируют с ними, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых кислот и изменяя белковый обмен, столь ценный для злокачественной быстро делящейся клетки.
Таким образом, конкурентный антагонизм приносит немалую пользу практической медицине.
При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Например, нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с промедолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина.
Несовместимо введение атропина сульфата и с барбамилом, так как под воздействием атропина уменьшается снотворный эффект бар-бамила. Нельзя вводить аминазин с адреналина гидрохлоридом, поскольку первый снижает сосудосуживающее влияние второго. Вследствие фармакологического антагонизма несовместимы и папаверина гидрохлорид с прозерином.
При двустороннем антагонизме лекарств эффекты взаимно ослабляются независимо от очередности их приема. Этот вид антагонизма особенно демонстративен в группе веществ, возбуждающих и угнетающих центральную нервную систему. Например, при отравлении снотворными происходит насильственное развитие торможения в коре и подкорке, угнетаются центры продолговатого мозга. Для лечения используются коразол, препараты кофеина. Эти вещества ослабляют процесс торможения, возбуждают корковые структуры, стимулируют центры продолговатого мозга. В условиях предварительного приема возбуждающих средств эффект снотворных резко ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств.
Иначе обстоит дело при антагонизме одностороннем. В этом случае применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Так, например, а-адреноблокаторы, блокирующие а-адренорецепторы, полностью устраняют эффекты норадреналина и прессорные влияния адреналина. Даже умышленное дополнительное введение веществ, возбуждающих адренорецепторы, на фоне предварительного введения а-адреноблокаторов не будет сопровождаться повышением артериального давления. Тем самым подтверждается односторонняя фармакологическая несовместимость указанных веществ.
И, наконец, о частичном антагонизме. Под этим термином понимают такое явление, когда одно из веществ нивелирует не все, я только отдельные эффекты другого вещества. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает и дыхательный центр, что нежелательно. Одновременное впадение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг.
Однако значительно чаще фармакологическая несовместимость не помогает, а мешает в практической деятельности врача.
Рассмотрим некоторые примеры фармакологической несовместимости.
Известно, что аминазин усиливает действие наркотических, снотворных и анальгетических средств. Однако если не уменьшить дозы этих компонентов, то такие сочетания нужно признать нерациональными, так как усиление болеутоляющего эффекта сопровождается значительным угнетением дыхательного центра и заметной гипоксией, что отрицательно сказывается на состоянии больного. Кроме того, при сочетании снотворных и аминазина отмечается нежелательное снижение диуреза. Возникновение нарушений функции почек происходит вследствие снижения почечного кровотока.
Аминазин не следует назначать и больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающим гликозидсодержащие препараты. Амина-зин снижает силу действия сердечных гликозидов. Кроме того, под его влиянием понижается систолическое и диастолическое артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. Аминазин не рекомендуется тем больным, которые одновременно с сердечными гликозидами получают диуретики и глюкозу. Повышая уровень фибриногена, аминазин создает предпосылки к тромбозам, а сердечные гликозиды, глюкоза и диуретики, также усиливающие свертываемость крови, потенцируют этот отрицательный эффект.
Фармакологически несовместимы антидепрессанты - ингибиторы МАО со многими средствами, применяемыми в анестезиологии. В силу механизма своего действия они уменьшают эффективность анестетиков, усугубляют их отрицательный эффект (коллапс, остановка сердца), удлиняют апноэ, вызываемое миорелаксантами, а также ослабляют или изменяют действие анальгетиков и симпатолитических нейролептиков, транквилизаторов и ганглиоблокаторов. Учитывая, что ингибиторы МАО обладают кумулятивным действием, их следует отменять за 10 - 14 дней до операции.
Фармакологически несовместимым является рекомендуемое для лечения шока сочетание морфина с кофеином или морфина с адреналином. Кофеин препятствует угнетению центральной нервной системы морфином и тем самым снижает противошоковый и болеутоляющий эффект морфина, промедола. По-видимому, в силу возбуждающего влияния на центральную нервную систему адреналин снижает болеутоляющий эффект морфина.
Известно, что пациентам, страдающим бессонницей (особенно пожилым), рекомендуют воздерживаться от кофеинсодержащих напитков (чай, кофе, какао) после или перед приемом снотворных. Менее известен тот факт, что снотворный эффект заметно укорачивается также под влиянием тиамина, который, подобно кофеину, усиливает корковый раздражительный процесс, хотя и не так интенсивно.
Больным, страдающим одновременно диабетом и сердечной недостаточностью, нельзя назначать параллельно инсулин и сердечные гликозиды из-за антагонистического действия па миокард. При этом ухудшаются показатели ЭКГ и повышается уровень сахара в крови.
Нерациональным следует считать и назначение (при подготовке к операции) профилактического курса сульфаниламидных препаратов одновременно с аскорбиновой кислотой, витамином Р и викасолом (витамином К). Сульфаниламиды понижают свертываемость крови и тем самым сводят на нет эффект витаминов.
Сочетание пероральных противодиабетических препаратов (бутамид и др.) с антикоагулянтами непрямого действия, с бутадионом, салицилатами, сульфаниламидами, тетрациклином приводит к увеличению гипогликемического эффекта, поэтому возможна гипогликемическая кома, осложненная инсультом.
Очень серьезным осложнением лекарственной терапии является изменение свертывающей и противосвертывающей систем крови. Обилие тримбоэмболических заболеваний (инсульты, инфаркты миокарда и легких, тромбофлебиты) вызывает необходимость широкого применения антикоагулянтов. Вместе с тем антикоагулянты фармакологически совместимы далеко не со всеми лекарственными веществами. Так, сердечные гликозиды и противоаритмические средства повышают чувствительность к антикоагулянтам, а глюкоза и диуретики являются их антагонистами.
На эффективность антибиотикотерапии могут оказывать влияние некоторые медикаментозные факторы. Так, установлено, что препараты щитовидной железы, способствуя более быстрому выведению антибиотиков из организма, сокращают длительность их действия и снижают тем самым их лечебную ценность. Наоборот, сочетание антибиотиков, угнетающих микрофлору кишечника, с сульфаниламидными препаратами резко повышает бактериостатический эффект, но одновременно значительно ускоряет развитие дисбактериоза (кандидамикоз).
Последние годы ознаменовались бурным развитием витаминотерапии. Высокая биологическая активность этих веществ, их практическая нетоксичность, привели к необычайно широкому и фактически безконтрольному их назначению.
Вместе с тем именно в силу своей высокой биологической активности витамины не безразличны для организма человека. Как и другие лекарственные вещества, они могут оказаться фармакологически несовместимыми между собой и с другими лекарственными веществами.
Между витаминами может наблюдаться односторонний и двусторонний функциональный антагонизм. Двусторонний функциональный антагонизм установлен между тиамином и никотиновой кислотой, а также между ретинолом и эргокальциферолом.
Об этом свидетельствуют следующие факты. Больным вводили тиамин по поводу анорексии, депрессии, анемии, заболеваний желудка. После трехнедельного курса инъекций было отмечено появление типичных признаков пеллагры. Многие больные, которых лечили большими дозами тиамина по поводу бери-бери, излечились от этого страдания, но заболели пеллагрой. И наоборот, в экспериментах и клинических наблюдениях установлено, что введение избытка никотиновой кислоты вызывает недостаточность тиамина или усиливает имеющиеся признаки B1-гиповитаминоза.
Однако значительно чаще между витаминами наблюдается явление одностороннего антагонизма. Принципиально оно заключается в том, что при назначении лечебных доз одного из витаминов нарушается обмен других витаминов.
Так, например, при введении избытка рибофлавина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты нарушается обмен никотиновой кислоты. Этот факт особенно важен потому, что никотиновая кислота играет немаловажную роль в сохранении нормальной деятельности центральной нервной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.
Избыток одних витаминов вызывает нарушение обмена одновременно нескольких других. Например, введение больших доз никотиновой кислоты нарушает обмен тиамина и пантотеновой кислоты. При введении избыточного количества ретинола страдает обмен аскорбиновой кислоты, эргокальциферола, токоферола и викасола. В этом случае особенно опасно нарушение обмена аскорбиновой кислоты и викасола, так как даже незначительное снижение содержания их в организме немедленно сказывается на свертываемости крови.
Поскольку в клинической практике часто применяют тиамин и цианокобаламин, важно знать те нарушения, которые вызывает чрезмерное содержание их.
Большие дозы тиамина вызывают в организме нарушение обмена никотиновой кислоты, пиридоксина, рибофлавина и аскорбиновой кислоты. То же самое нужно сказать и в отношении кокарбоксилазы, которую назначают очень часто. Значительные изменения витаминного обмена наблюдаются и при передозировке цианокобаламина. При этом нарушается обмен тиамина, рибофлавина и фолиевой кислоты, которая, как известно, является одним из важнейших регуляторов гемопоэза.
Явления фармакологической несовместимости наблюдаются не только между витаминами, но и между витаминами и другими фармакологическими препаратами.
Несовместимо, например, сочетание ретинола с препаратами щитовидной железы. Этот витамин - своеобразный антагонист тироксина, он уменьшает действие тироксина на обмен веществ, тормозит выделение тиреотропного гормона передней долей гипофиза. Викасол фармакологически несовместим с ацетилсалициловой кислотой, которая подавляет синтез протромбина и тромбопластина в печени, т. е. являются антикоагулянтами. В процессе пенициллинотерапии противопоказано назначение аскорбиновой кислоты, викасола и цианокобаламина. Как и сам пенициллин, все они увеличивают свертываемость крови, и такая комбинация может обусловить развитие массивных тромбоэмболических процессов в организме. Наконец, фармакологически несовместимо сочетание никотиновой кислоты с назначаемым в целях родоускорения питуитрином, так как никотиновая кислота снижает тонус матки.
3. Заключение.
Медицинским работникам необходимо быть очень внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать возможность и несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение лекарственных средств должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Нельзя также забывать о побочных действиях лекарственной терапии. Каждый врач, фельдшер, фармацевт должен быть достаточно информирован как о давно применяемых препаратах, так и о новинках в фармакологии. Это поможет избежать осложнений назначенного лечения.
Список использованной литературы.
1. А. Т. Бурбелло, А. В. Шабров, П. П. Денисенко. «Современные лекарственные средства. Новейший фармакологический справочник». Москва, 2006г.
2. М. Д. Гаевый, П. А. Галенко – Ярошевский, В. И. Петров, Л. М. Гаевая. «Фармакология с рецептурой». Ростов – на – Дону, 2002г.
3. Д. А. Харкевич «Фармакология». Москва, 1987г.
4. Я. Б. Максимович, А. И. Гайденко. «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств». Киев, 1988г.
