Конструкция комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением препаратов основана на принципах, используемых для монопрепаратов, а именно, фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК, гарантируя тем самым, что фармакокинетические свойства препаратов в комбинированной форме идентичны свойствам составляющих ее препаратов.
Каждая комбинированная таблетка содержит более 800 пилюль метопролола, помещенных внутри гидрофильной гель-образующей матрицы, содержащей фелодипин. Под действием гастроэнтерических жидкостей на поверхности таблетки образуется слой геля. Этот слой постепенно размывается, высвобождая фелодипин и пилюли метопролола. Полное разрушение таблетки с заранее предопределенной скоростью гарантирует высвобождение всего содержащегося в ней фелодипина.
С другой стороны, пролонгированное высвобождение метопролола контролируется полимерной мембраной, которая окружает каждую пилюлю; растворенное лекарство медленно высвобождается по мере проникновения жидкости через мембрану (рис.3) [9, 19].
3.1. ФЕЛОДИПИН
При оральном приеме фелодипин (в виде пролонгированной (ЕR) формы) полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; по сравнению с традиционными лекарственными формами препарат с контролируемым высвобождением активного вещества обладает более низким значением Сmах и существенно замедленным t mах. Пища оказывает небольшое влияние на биодоступность и скорость всасывания фелодипина ЕR. Лишь 15-25% дозы системно доступно вследствие экстенсивной первой фазы метаболизма. При введении в виде обычной таблетки или микстуры препарат обладает конечным объемом распределения (Vд), равным 10л/кг. Однако в препарате с контролируемым высвобождением активной формы фазы всасывания и распределения нельзя выделить, поскольку они длятся свыше 12 часов. Фелодипин активно связывается с белками плазмы (>99%) [5].
Практически весь фелодипин преобразуется в ходе обмена веществ. На первой стадии метаболизма под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 образуется пиридиновый аналог. Последующая трансформация, главным образом в результате окисления, приводит к образованию 10 инактивированных метаболитов, которые выводятся из организма, в основном, с мочой. Среднее значение t 1/2 для фелодипина лежит в пределах от 11 до 17 часов [5].
Рис.3. Механизм высвобождения препаратов из комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением доз.
Фелодипин в
гель-образующей матрице
Пилюли метопролола
Образование слоя геля после
контакта с желудочным соком
Высвобождение пилюль метопролола
и субстанции фелодипина
по мере размывания геля
Полимерная мембрана
Ядрышко метопролола
Проникновение желудочных
соков через мембрану
Растворенный метопролол
Высвобождение раствора препарата через мембрану
3.2. МЕТОПРОЛОЛ
Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.
Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества. Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным t mах, чем стандартная лекарственная форма. Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола. Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6].
Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21].
3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА
Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].
Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].
Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].
Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина ЕR 10мг, метопролола СR/ZОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].
Cmax (нмоль/л)
Cmin (нмоль/л)
ППК (нмоль хчас/л)
Фелодипин
Фелодипин ER
7,9
2,0
93*
Фелодипин/метопролол
8,8
2,2
105
Метопролол
Метопролол CR/ZOK
159
95
2949*
Фелодипин/метопролол
169
89
3363
ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом.
4. Фармакоэкономические характеристики
Ретроспективный фармакоэкономический анализ, проведенный в Швеции, (см. показатели эффективности в табл. 6) показал, что для лечения легкой и средней формы эссенциальной гипертензии фелодипин/метопролол более экономически выгоден, чем эналаприл [44]. Общая стоимость (средняя стоимость препарата + медицинское обслуживание на пациента) 6-ти недельного курса была примерно одинаковой в обеих группах [2379 шведских крон для фелодипин/ метопролола и 2360 шведских крон для эналаприла; в ценах 1997г.]. Однако, в расчете на снижение АД на 1 мм рт. ст. (198 шв. крон/мм рт. ст. по сравнению с 328 шв. крон/мм рт. ст.) и на число пациентов, которым удалось добиться необходимого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) [3776 шв. крон по сравнению с 5756 шв. крон на пациента] лечение фелодипин/ метопрололом оказалось более экономически выгодным, чем лечение эналаприлом [44].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
