Радиопротекторы: современные направления и перспективы

Существенную радиобиологическую роль играет взаи­модействие свободных радикалов с молекулами кислоро­да. Оно ведет к возникновению перекисных радикалов водорода и органических молекул, которые могут затем реагировать с другими органическими молекулами ткани. Усиление радиационного повреждения клеток и тканей живого организма в присутствии кислорода носит назва­ние кислородного эффекта.

Прямое и косвенное воздействие излучений на биоло­гически важные молекулы ведет к обширным биологиче­ским изменениям в облученном организме, которые можно схематически представить как изменения на различных уровнях биологической организации от молекулы до це­лостного организма. Эти типы радиационных поражений приведены в таблице 1:

Таблица 1. Типы радиационного поражения у млекопитающих


Уровень биологической организации

Важнейшие радиационные эффекты

Молекулярный

Повреждение макромолекул   ферментов, ДНК, РНК
и воздействие на обменные процессы

Субклеточный

Повреждение клеточных мембран, ядер, хромосом, митохондрий и лизосом

Клеточный

Остановка деления и гибель клеток; трансформация в злокачественные клетки

Ткань, орган

Поражение ЦНС, костного мозга, желудочно-кишечного тракта; вероятность гибели,   обусловленной злокачественным ростом

Целостный организм

Смерть или сокращение продолжительности жизни, вызванное радиацией

Популяция

Изменения генетической характеристики у отдельных индивидуумов под влиянием генных и хромосомных мутаций

 

Развитие радиационного поражения

Вслед за поглощением энергии ионизирующего излучения, сопровождаемым физическими изменениями клеток, про­исходят процессы химического и биологического харак­тера, которые закономерно приводят прежде всего к по­вреждению критических биомолекул в клетке. Этот про­цесс протекает менее 10-6 с, тогда как окончательное проявление биологического поражения может растягивать­ся ца часы, дни и даже десятилетия.

Для жизненной функции клеток решающее значение имеют белки и нуклеиновые кислоты. Белки — главный органический компонент цитоплазмы. Некоторые белки от­носятся к структурным элементам клетки, другие — к име­ющим важное значение ферментам. Радиационное повреж­дение белков состоит в уменьшении их молекулярной мас­сы в результате фрагментации полипептидных цепочек, в изменении растворимости, нарушении вторичной и тре­тичной структуры, агрегировании и т. п. Биохимическим критерием радиационного повреждения ферментов явля­ется утрата ими способности осуществлять специфические реакции. При интерпретации пострадиационных измене­ний ферментативной активности in vitro наряду с радиа­ционными нарушениями самого фермента следует учиты­вать и другие повреждения клетки, прежде всего мембран и органелл. Чтобы вызвать явные изменения ферментатив­ной активности в условиях in vitro, требуются значитель­но большие дозы, чем in vivo.

Наиболее существенные повреждения клетки возникают в ядре, основной молекулой которого является ДНК. Ядро у млекопитающих проходит четыре фазы деления; из них наиболее чувствителен к облучению митоз, точнее его первая стадия — поздняя профаза. Клетки, которые в мо­мент облучения оказываются в этой стадии, не могут вступить в митоз, что проявляется первичным снижением митотической активности спустя 2 ч после облучения. Клет­ки, облученные в более поздних стадиях митоза, или завершают цикл деления без каких-либо нарушений, или в результате инверсии обменных процессов возвращаются в профазу. Речь идет о радиационной синхронизации мито­зов, когда клетки с запозданием снова начинают делиться и производят чисто внешнюю компенсацию первоначаль­ного снижения митотической активности. Нарушения ДНК могут вести к атипическому течению клеточного деления и появлению хромосомных аберраций. Неделящиеся клет­ки пребывают в длительной интерфазе, оставаясь по боль­шей части вне влияния тех доз излучения, которые вызы­вают репродуктивный отказ делящихся клеток.

С нарушением клеточной мембраны связаны радиаци­онные изменения поведенческих функций ЦНС. Радиаци­онное повреждение эндоплазматического ретикулума при­водит к уменьшению синтеза белков. Поврежденные лизосомы высвобождают катаболические ферменты, спо­собные вызвать изменения нуклеиновых кислот, белков и мукополисахаридов. Нарушение структуры и функции митохондрий снижает уровень окислительного фосфорилирования.

Перечисленные изменения субклеточных структур толь­ко намечены, исследования в данной области ведутся.

Стволовые клетки костного мозга, зародышевого эпи­телия тонкого кишечника, кожи и семенных канальцев характеризуются высокой пролиферативной активностью. Еще в 1906 г. Бергони и Трайбондо сформулировали основной радиобиологический закон, согласно которому ткани с малодифференцированными и активно делящи­мися клетками относятся к радиочувствительным, а ткани с дифференцированными и слабо или вообще не деля­щимися клетками — к радиорезистентным. По этой клас­сификации кроветворные клетки костного мозга, зароды­шевые клетки семенников, кишечный и кожный эпителий являются радиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки, кости, хрящи и связки — радиорезистентными. Ис­ключение составляют небольшие лимфоциты, которые (хо­тя они дифференцированы и не делятся) обладают высо­кой чувствительностью к ионизирующему излучению. При­чиной, вероятно, является их выраженная способность к функциональным изменениям. При рассмотрении радиа­ционного поражения радиочувствительных тканей следует учитывать, что и чувствительные клетки, находясь в мо­мент облучения в разных стадиях клеточного цикла, об­ладают различной радиочувствительностью. Очень большие дозы вызывают гибель клеток независимо от фазы кле­точного цикла. При меньших дозах цитолиз не происхо­дит, но репродуктивная способность клеток снижается в зависимости от полученной ими дозы. Часть клеток оста­ется неповрежденной либо может быть полностью восста­новленной от повреждений. На субклеточном уровне репарация радиационного поражения происходит, как пра­вило, в течение нескольких минут, на клеточном уровне — нескольких часов, на уровне ткани — дней и недель, а в целом организме млекопитающего — в течение месяцев. Обратимая компонента составляет примерно 90% началь­ного радиационного поражения. Считается, что репарация 50% обратимого поражения у человека занимает примерно 30 (25-45) дней. Остальная часть обратимого поражения полностью репарируется через 200 ± 60 дней после окон­чания однократного сублетального облучения. Чем больше относительная биологическая эффективность (ОБЭ) излу­чений, тем меньше у организма возможности восстанов­ления. Необратимая компонента нейтронного облучения составляет более 10% начального поражения.

Пострадиационная убыль клеток вследствие их гибели в интерфазе, а также утрата репродуктивной способности части клеток особенно серьезны для тех непрерывно об­новляющихся клеточных популяций, зрелые формы кото­рых имеют физиологически ограниченное время жизни, после чего они отмирают. Чем короче цикл созревания и средний срок жизни зрелых клеток какой-либо системы, тем выраженное и чаще бывают нарушения этой системы в период после облучения. Те важные органы и системы, выход из строя которых приводит к гибели организма, на­зываются критическими. Так, к основному тканевому пора­жению в диапазоне доз (на все тело) 1-10 Гр относится нарушение кроветворной функции, получившее название костномозгового синдрома. Доза, при которой выживает 37% стволовых кроветворных клеток (Д0) у мышей, со­ставляет 1 Гр. При костномозговом синдроме возникают серьезные нарушения репродуктивной способности гемопоэза. Эти нарушения с течением времени после облучения определяют изменения в периферической крови в зависи­мости от среднего времени жизни форменных элементов крови и дозы излучения.

Для убыли форменных элементов в периферической крови характерна определенная последовательность во вре­мени, сопровождаемая следующими функциональными из­менениями.

1. Сокращение числа лимфоцитов отмечается сразу же после облучения и достигает максимума на 1–3-й сутки. Оно проявляется ослаблением или подавлением как кле­точных, так и гуморальных иммунологических реакций.

2. Уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов (после временного 1–2-суточного лейкоцитоза, обус­ловленного выбросом нейтрофилов из депо организма) достигает нулевой отметки на 4-е и 5-е сутки в случае летального облучения. При меньших дозах количество нейтрофилов постепенно сокращается, его минимум при­ходится на 2–4-ю неделю после экспозиции. Гранулоцитопения понижает сопротивляемость организма к инфек­циям.

3. Уменьшение числа тромбоцитов происходит парал­лельно с сокращением количества нейтрофилов или на не­сколько суток позже. Дефицит тромбоцитов вместе с ра­диационным поражением эндотелия сосудов проявляется геморрагическим синдромом.

4. Содержание эритроцитов ежесуточно снижается при­мерно на 0,8%, что усугубляется кровотечениями и явле­ниями гемолиза. За первый месяц после облучения потеря эритроцитов может достигнуть 25% от исходного уровня. Анемия замедляет процессы репарации, а дефицит кисло­рода в костном мозге нарушает его способность восста­навливать гемопоэз.

У мышей Д0 стволовых клеток кишечника составляет 4–6 Гр. Следовательно, они в несколько раз более радио­устойчивы, чем стволовые кроветворные клетки. При дозах 10—100 Гр решающим в течении пострадиационного про­цесса является поражение кишечного эпителия. Основная причина его гибели состоит в том, что в условиях денуда­ции слизистой оболочки тонкого кишечника происходит потеря жидкости, электролитов и белков, сопровождаемая микробной инвазией и токсемией, ведущими к септическо­му шоку и недостаточности кровообращения. Радиацион­ные изменения эпителиального слоя желудка, толстого кишечника и прямой кишки примерно такие же, но выра­жены значительно меньше. Хотя решающим патогенетиче­ским фактором данного синдрома является денудация сли­зистой оболочки кишечника, следует иметь в виду, что параллельно с этим постепенно развиваются нарушения кроветворной функции. Одновременное тяжелое необрати­мое поражение обеих критических систем организма при облучении в дозах 10–100 Гр приводит к быстрой и не­избежной гибели.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6



Реклама
В соцсетях
рефераты скачать рефераты скачать рефераты скачать рефераты скачать рефераты скачать рефераты скачать рефераты скачать