При однократном общем облучении в дозах свыше 100 Гр большинство млекопитающих гибнет в результате так называемой церебральной смерти в сроки до 48 ч. Радиационное поражение ЦНС объясняется повреждением нервных клеток и сосудов мозга. При исключительно больших дозах облучения возможно специфическое воздействие радиации на дыхательный центр в продолговатом мозге. Радиационный синдром ЦПС принципиально отличается от костномозгового синдрома тем, что при его развитии не происходит выраженного клеточного опустошения. К характерным признакам этого синдрома относятся непрекращающиеся тошнота и рвота, упорный понос, беспокойство, дезориентация, атаксия, тремор, судороги, а также апатия, сонливость, нарушение сознания. Сравнительно быстро наступает полное истощение организма, заканчивающееся смертью.
Когда речь идет о чувствительности организма к ионизирующему излучению, рассматривается, как правило, диапазон доз, вызывающих гибель при проявлениях костномозгового синдрома. Пострадиационные изменения в других (не критических) тканях могут оказать значительное воздействие на важные функции организма (зрение, репродуктивные функции), в то же время не оказывая решающего влияния на жизненный исход. В связи с нарушением нервно-гуморальной регуляции в пострадиационный патогенетический механизм вовлекаются все органы и ткани. Радиочувствительность же всего организма у млекопитающих приравнивается к радиочувствительности кроветворных клеток, так как их аплазия, возникающая после общего облучения в минимальных абсолютно смертельных дозах, приводит к гибели организма.
При оценке радиочувствительности организма и анализе эффективности радиопротекторов учитываются дозы облучения, вызывающие конкретный летальный исход. Сублетальная доза не приводит к гибели ни одного животного из облученной группы. Летальная доза вызывает смерть минимально одной, а максимально всех облученных особей. Эта величина характеризуется процентом погибших особей в группе к определенному сроку после облучения. В эксперименте чаще всего применяется средняя летальная доза (гибель 50% животных к 30-м или 90-м суткам)—ЛД50/30, ЛД50/90. Минимальная абсолютно летальная доза — это доза, при которой погибают все особи из облученной группы. Супралетальная доза больше минимальной абсолютно летальной. Отдельные супралетальные дозы различаются лишь по продолжительности жизни животных после экспозиции, поскольку все они вызывают смерть 100% животных в облученной группе. Летальные дозы у млекопитающих, установленные только для одного вида воздействия на организм — облучения, значительно понизились бы в случае комбинации облучения с ожогами, ранениями и различными стрессовыми факторами.
Факторы, влияющие на радиационное поражение
На конечный биологический эффект влияют различные факторы, которые в основном делятся на физические, химические и биологические.
Среди физических факторов на первом месте стоит вид излучения, характеризуемый относительной биологической эффективностью. Различия биологического действия обусловлены линейным переносом энергии данного вида ионизирующего излучения, связанным с плотностью ионизации и определяющим способность излучения проникать в слои поглощающего его вещества. ОБЭ представляет величину отношения дозы стандартного излучения (изотоп 60Со или рентгеновское излучение 220 кВ) к дозе исследуемого излучения, дающей равный биологический эффект. Так как для сравнения можно выбрать множество биологических эффектов, для испытуемого излучения существует несколько величин ОБЭ. Если показателем пострадиационного действия берется катарактогенный эффект, величина ОБЭ для нейтронов деления лежит в диапазоне 5—10 в зависимости от вида облученных животных, тогда как по важному критерию — развитию острой лучевой болезни — ОБЭ нейтронов деления равняется примерно 1.
Следующим существенным физическим фактором является доза ионизирующего излучения, которая в Международной системе единиц (СИ) выражается в грэях (Гр). 1 Гр=100 рад, 1 рад=0,975 Р. От величины поглощенной дозы зависят развитие синдромов радиационного поражения и продолжительность жизни после облучения.
При анализе отношения между дозой, получаемой организмом млекопитающего, и определенным биологическим эффектом учитывается вероятность его возникновения. Если эффект появляется в ответ на облучение независимо от величины поглощенной дозы, он относится к разряду стохастических. За стохастические принимаются, например, наследственные эффекты излучения. В отличие от них нестохастические эффекты наблюдаются по достижении определенной пороговой дозы излучения. В качестве примера можно указать помутнение хрусталика, бесплодие и др.
В Рекомендациях Международной комиссии по радиологической защите (№ 26, 1977 г.) стохастические и нестохастические эффекты определены следующим образом: «Стохастическими называют те беспороговые эффекты, для которых вероятность их возникновения (а не столько их тяжесть) рассматривают как функцию дозы. Нестохастическими называют эффекты, при которых тяжесть поражения изменяется в зависимости от дозы и, следовательно, для появления которых может существовать порог».
Химические радиозащитные вещества в зависимости от их эффективности снижают биологическое воздействие излучений в лучшем случае в 3 раза. Предотвратить возникновение стохастических эффектов они не могут.
К существенным химическим факторам, модифицирующим действие ионизирующего излучения, относится концентрация кислорода в тканях организма у млекопитающих. Его наличие в тканях, особенно во время гамма- или рентгеновского облучения, усиливает биологическое воздействие радиации. Механизм кислородного эффекта объясняется усилением главным образом непрямого действия излучения. Присутствие же кислорода в облученной ткани по окончании экспозиции дает противоположный эффект.
Для характеристики облучения, наряду с величиной общей дозы, важное значение имеет продолжительность экспозиции. Доза ионизирующей радиации независимо от времени ее действия вызывает в облученном организме одно и то же число ионизаций. Различие, однако, состоит в объеме репарации радиационного поражения. Следовательно, при облучении меньшей мощности наблюдается меньшее биологическое поражение. Мощность поглощенной дозы выражается в грэях за единицу времени, например Гр/мин, мГр/ч и т. д.
Изменение радиочувствительности тканей организма имеет большое практическое значение. Данная работа посвящена радиопротекторам, а также веществам, снижающим радиочувствительность организма, однако это не означает, что мы недооцениваем исследования радиосенсибилизаторов; их изучение ведется прежде всего в интересах радиотерапии.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА РАДИОЗАЩИТНЫХ ВЕЩЕСТВ
Радиозащитный эффект обнаружен у целого ряда веществ различной химической структуры. Поскольку эти разнородные соединения обладают самыми различными, подчас противоположными свойствами, их трудно разделить по фармакологическому действию. Для проявления радиозащитного эффекта в организме млекопитающего в большинстве случаев достаточно однократного введения радиопротекторов. Однако имеются и такие вещества, которые повышают радиорезистентность лишь после повторного введения. Различаются радиопротекторы и по эффективности создаваемой ими защиты. Существует, таким образом, множество критериев, по которым их можно классифицировать.
С практической точки зрения радиопротекторы целесообразно разделить по длительности их действия, выделив вещества кратковременного и длительного действия.
1. Радиопротекторы или комбинация радиопротекторов, обладающих кратковременным действием (в пределах нескольких минут или часов), предназначены для однократной защиты от острого внешнего облучения. Такие вещества или их комбинации можно вводить тем же особям и повторно. В качестве средств индивидуальной защиты эти вещества могут найти применение перед предполагаемым взрывом ядерного оружия, вхождением в зону радиоактивного загрязнения или перед каждым радиотерапевтическим местным облучением. В космическом пространстве они могут быть использованы для защиты космонавтов от облучения, вызванного солнечными вспышками.
2. Радиозащитные вещества длительного воздействия предназначены для более продолжительного повышения радиорезистентности организма. Для получения защитного эффекта, как правило, необходимо увеличение интервала после введения таких веществ примерно до 24 ч. Иногда требуется повторное введение. Практическое применение этих протекторов возможно у людей, работающих с ионизирующим излучением, у космонавтов при долговременных космических полетах, а также при длительной радиотерапии. К таким препаратам относятся некоторые алкалоиды и другие природные БАВ. Из синтетических веществ это некоторые противоопухолевые препараты. На сегодняшний день их насчитывается гораздо меньше, чем радиопротекторов кратковременного действия и большая их часть находится в стадии разработки и клинических испытаний, поэтому информации о них крайне мало. Поиск новых радиопротекторов длительного действия – важнейшая перспектива.
Поскольку протекторы кратковременного защитного действия чаще всего относятся к веществам химической природы, говорят о химической радиозащите.
С другой стороны, длительное защитное действие возникает после введения веществ в основном биологического происхождения; это обозначают как биологическую радиозащиту.
Требования к радиопротекторам зависят от места применения препаратов; в условиях больницы способ введения не имеет особого значения. В большинстве случаев требования должны отвечать задачам использования радиопротекторов в качестве индивидуальных средств защиты. Согласно Саксонову и соавт. (1976) эти требования должны быть как минимум следующими:
— препарат должен быть достаточно эффективным и не вызывать выраженных побочных реакций;
— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно продолжительно (не менее 2 ч);
— должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3;
— не должен оказывать даже кратковременного отрицательного влияния на трудоспособность человека или ослаблять приобретенные им навыки;
— иметь удобную лекарственную форму: для перорального введения или инъекции шприц-тюбиком объемом не более 2 мл;
— не должен оказывать вредного воздействия на организм при повторных приемах или обладать кумулятивными свойствами;
— не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятным факторам внешней среды;
— препарат должен быть устойчивым при хранении, сохранять свои защитные и фармакологические свойства не менее 3 лет.
