В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних 5 лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно
ставить только после 2-летнего эутимного периода.
Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они в отличие от ТЦА могут более безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как:
- аденома предстательной железы;
- закрытоугольная глаукома;
- сердечно-сосудистые заболевания;
- ожирение и др.
СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.
Показаниями к применению СИОЗС являются:
- рекуррентная депрессия (большой депрессивный эпизод);
- биполярная депрессия (в сочетании с тимоизолептиками);
- дистимия;
- обсессивно-компульсивное расстройство.
По предварительным данным, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются:
- паническое расстройство;
- булимия;
- социальная фобия;
- алкоголизм и другие токсикомании;
- хронические болевые синдромы;
- смешанные тревожно-депрессивные состояния;
- соматоформные расстройства [8].
6.Методы получения некоторых серотонинотропных.
6.1 РЕЗЕРПИН.
11,17-ДИМЕТОКСИ-16-КАРБМЕТОКСИ-18-(3', 4', З'-ТРИМЕТОК-СИБЕНЗОИЛ)-ОКСИ-ЭПИАЛЛОИОХИМБИН
Синонимы: Crystoserpin, Rannorin, Resercen, Residin, Serpasil, Serpen, Serpin и др.
Резерпин является главным алкалоидом растения раувольфии сем. Аросуnасеае, произрастающего в тропических и субтропических местностях. Из различных видов раувольфии выделено свыше 50 алкалоидов, относящихся к группам производных иохимбана (I), 6-иохимбана (II), индолина (III) и изохинолина; всего в растении содержится до 2% алкалоидов, из них на долю резерпина и ресцинамина (IV) приходится 0,04—0,18%:
Пятициклическое ядро известно под названием эпиаллоиохимбана. В молекуле резерпина атомы С3, С15, С16, С17, С18 и С20 являются асимметрическими.
Резерпин выделяют из корней растения извлечением эфиром в присутствии аммиака; после удаления большей части растворителя (эфира) остаток извлекают водным раствором винной кислоты, промывают петролейным эфиром, подщелачивают раствором аммиака, выделившиеся алкалоиды растворяют в хлороформе и пропускают через хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия. Вымывание колонки производят хлороформом, дихлорэтаном или другими органическими растворителями.
Д. Г. Колесников с сотрудниками установил целесообразность извлечения алкалоидов раувольфии 10%-ной уксусной кислотой. Синтез резерпина осуществлен в 1956 г. Вудвардом с сотрудниками по схеме:
6-Метокситриптамин (V) конденсируют с 5-метокси-4-ацетокси-6-метиловым эфиром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоты 1,6 (VI) и образующийся азолактам (VII) подвергают циклизации. При взаимодействии (VIII) с хлорокисью фосфора происходит образование хлорида метилацетил-резерпата (IX) и при последующем восстановлении — образование метил-о-ацетилизорезерпата (X). После превращения лактона изорезерповой кислоты (XI) в лактон резерповой кислоты (XII) последний переводят с помощью триметоксибензоилхлорида (XIII) в смесь d, l-резерпина (XIV).
Другие пути синтеза подробно изложены Л. Я. Яхонтовым в журнале «Успехи химии» за 1957 г.
Резерпин — белый или желтоватый кристаллический порошок, т. пл. 261—265° (с разл.), [a]D от —113 до —122° (с= 1; хлороформ), легко растворяется в хлороформе, мало растворим в воде, спирте и эфире. при 295 ммк. Раствор в концентрации 0,4—2 мг на 100 мл хлороформа
Для получения хлоргидрата резерпина последний обрабатывают рассчитанным количеством спиртового раствора хлористого водорода. Резерпин легко инактивируется в кислой и щелочной среде. Ввиду этого препараты резерпина не стерилизуют.
Резерпин дает ряд цветных реакций с молибденовой кислотой (желтое окрашивание, переходящее в синее), с раствором ванилина в соляной кислоте (розовое), с диметиламинобензальдегидом в присутствии ледяной уксусной и серной кислот (зеленое, переходящее в красное), с серной кислотой в присутствии нитрита натрия (зеленую флюоресценцию).
Чистоту препарата устанавливают по отсутствию примесей (сульфатов).
Количественное определение резерпина производят ацидиметрически титрованием его раствора в безводной уксусной кислоте 0,1 н. раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г резерпина, которого в препарате должно быть не менее 98,5% и не более 101,5%.
Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.
Высшая разовая доза — 0,001 г, суточная — 0,005 г. Применяют для лечения гипертонической болезни и психических заболеваний по 0,1—0,3 мг в сутки после еды. Курс лечения 1,5—4 месяца. Детям резерпин назначают в возрасте до 1 года — 0,1 мг 1—2 раза в сутки, до 5 лет — 0,1 мг 2 раза в сутки и от 6 до 12 лет — 0,1 мг 2—3 раза в сутки.
6.2 Серотонина адипинат.
5 – окситриптамина адипинат
Мол. масса 322,3
Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха, растворим в воде, трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире; т. пл. 175— 179°С (в интервале 2°С); МРТУ 42 № 3851-70.
Серотонин — биогенный амин, обладающий разнообразными физиологическими свойствами. Характерной его особенностью является способность вызывать сокращение гладкой мускулатуры и сужение кровеносных сосудов, укорачивать время кровотечения, повышать количество тромбоцитов в периферической крови и их агрегацию, увеличивать устойчивость капилляров.
Применяют серотонина адипинат для лечения геморрагического синдрома при различных патологических состояниях, в том числе при болезни Верльгофа, гипо - и ап-ластической анемии, тромбастении, геморрагическом ва-скулите, после лечения злокачественных новообразований цитостатическими средствами.
Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора N. 10.
Метод синтеза серотонина адипината разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:
Схема аналогична получению мексамина и предусматривает использование общего полупродукта — калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V), метод приготовления которого из малонового эфира и акрилонитрила рассмотрен при изложении способа синтеза мексамина.
Паранитрофенол (I) при взаимодействии с бензил-хлоридом в спиртово-щелочной среде превращают в п-бен-зилоксинитробензол (II), который восстанавливают в присутствии никелевого катализатора до п-бензилоксианили-на (III), и последний диазотируют нитритом натрия в солянокислой среде. Полученный п-бензилоксифенилдиазо-ний хлорид (IV) без выделения подвергают взаимодействию с калиевой солью З-карбоксипиперидона-2 (V). Образовавшийся п-бензилоксифенилгидразон пиперидиндио-на-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Продукт циклизации—1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII) — омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокси-триптамин-2-карбоновую кислоту (VIII). Во избежание повторного замыкания лактамного цикла осуществляют фталильную защиту первичной аминогруппы и N-фталил-5-беизилокситриптамин-2-карбоновую кислоту подвергают термическому декарбоксилированию до М-фталил-5-бен-зилокситриптамина (IX). В соединении IX снятие М-фта-лильной защиты проводят гидразингидратным методом, О-бензильной защиты — гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Полученный серотонин выделяют в виде адипината XI. Метод является преимущественным по сравнению с другими описанными в литературе способами синтеза серотонина: из м-нитробензальдегида через м-оксибензальдегид, 2-нитро-5-оксибензальдегид, 2-нитро-5-бензилокси-β-нитростирол и 5-бензилоксииндол с последующей конденсацией с оксалилхлоридом, обработкой дибензиламином, восстановлением алюмогидридом лития и каталитическим снятием О-бензильной защиты (И стадий с общим выходом 11%); из о-хлорбензойной кислоты через 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, 2-хлор-5-аминобензойную кислоту, 2-хлор-5-бензилоксибензойную кислоту, 2-М-карбоксиме-тил-М-ацетиламино-5-бензилоксибензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензилоксииндол, 1 -ацетил-5-бензилокси-индоксил с последующей конденсацией с циануксусной кислотой, восстановлением нитрильной группы алюмогид-ридом лития и каталитическим снятием п-бензильной защиты (11 стадий с общим выходом 11%); по реакции Фишера из п-бензилоксифенилгидразина и труднодоступного ацеталя γ-аминомасляного альдегида, из диэтилового эфира янтарной кислоты и этилформиата через β-формил-пропионовую кислоту и ее п-бензилоксифенилгидразон с применением реакции Фишера, превращением 3-карбэто-ксиметил-5-бензилоксиидола через гидразид в амид и восстановление последнего алюмогидридом лития (8 стадий с общим выходом 10,5%); из п-бензилоксианилина через п-бензилоксифенилдиазоний хлорид и продукт взаимодействия последнего с этиловым эфиром а-ацетил-б-фталими-довалериановой кислоты с дальнейшей циклизацией по Фишеру и снятием N-фталильной и О-бензильной защитных групп (девять стадий с общим выходом ~11%).
п-Бензилоксинитробензол (II).
Смесь 252 г п-нитрофе-нола (I), 1,92 л, изопропилового спирта, 134 мл 42% раствора едкого натра и 250 мл хлористого бензила кипятят 6 ч, охлаждают до 15°С и оставляют при этой температуре на 2 ч. Осадок II отфильтровывают, промывают изо-пропиловым спиртом (2 раза по 120 мл) и водой (3 раза по 500 мл). Получают 387,7 г (93%) II с т. пл. 106—107°С (содержание основного вещества 99%).
п-Бензилоксианилина гидрохлорид (III).
Раствор 840 г II в 4,2 л этилового спирта гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 20—25°С и давлении водорода 20 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 500 мл этилового спирта. К объединенным спиртовым растворам при температуре не выше 16°С приливают постепенно при перемешивании ~400 мл конц. соляной кислоты до рН 3,5. Выделяются кристаллы III; для полноты кристаллизации дают выдержку 1,5 ч при +5°С, периодически проверяя рН. Осадок отфильтровывают. Спирто вой маточный раствор упаривают до Vis первоначального объема, остаток охлаждают до 10—15°С и дополнительно выделившееся количество 111 отфильтровывают. Общин выход 786 г (91%); т. пл. 214—216°С, содержание основного вещества не ниже 99%.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13
