5-HT2B
stomach: contraction
α-methyl-5-HT, LSD (CNS)
yohimbine, LSD (PNS)
5-HT2C
CNS, choroid plexus: cerebrospinal fluid (CSF) secretion
α-methyl-5-HT, LSD (CNS)
mesulergine, LSD (PNS)
5-HT3
CNS, PNS: neuronal excitation, anxiety, emesis
2-methyl-5-HT
metoclopramide (high doses), renzapride, ondansetron, alosetron
5-HT4
GIT, CNS: neuronal excitation, gastrointestinal motility
5-methoxytryptamine, metoclopramide, renzapride, tegaserod
GR113808
5-ht5
CNS: unknown
unknown
unknown
5-ht6
CNS: unknown
unknown
unknown
5-HT7
CNS, GIT, blood vessels: unknown
5-carboxytryptamine, LSD
methiothepin
4.2. Классификация серотонинотропных средств.
А. Серотониномиметики.
1. Непрямого (пресинаптического) типа действия - блокирующие обратный захват СТ –
антидепрессанты: флуксетин, тразодон, флувоксамин.
2. Прямого (рецепторного типа действия – серотонина адипинат, мексамин, квипазин,
(используются в экспериментальной фармакологии).
Б. Антисеротонинонергические средства.
1. Непрямого типа действия:
а) нарушающие образование серотонина – парахлорфенилаланин (используется в эксперименте);
б) нарушающие депонирование серотонина – резерпин.
2. Прямого (рецепторного) типа дествия – блокаторы рецепторов серотонина:
а) специфические конкурентные антагонисты – метизергид, пазотифен, лизурид, кетансерин, эбрантил;
б) неспецифические антагонисты – ципрогептадин, аминазин, галоперидол, морфин [3];
Классификация антидепрессантов
1.Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения
Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол, лофепрамин.
Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы – МАО (пиразидол)
2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина
(СИОЗНС) Представители: венлафаксин, милнаципран
Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями
3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др. Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями
4. Ингибиторы моноаминоксидазы
а) необратимые
Представители: фенелзин, транилципромин
б) обратимые
Представители: моклобемид, пиразидол
5. Активаторы обратного захвата серотонина
Представитель: тианептин (синоним - коаксил)
6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия
Представители:
Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина
Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чего
серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует постсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи [8].
Таблица 4.2..
Клиническая классификация антидепрессантов [9].
антидепрессанты
- седатики
фторацизин
тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент)
доксепин (синэкван, новоксапин, апонал)
амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол)
миансерин (леривон, толван, миансан, атимил)
миртазапин (ремерон, мепирзапин)
амоксапин (моксадил, азендин, демолокс)
азафен (пипофезин)
бутриптилин (эваден)
альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан)
адиназолам (дерацин)
оксилидин (бензоклидин)
тразодон (дезерил, триттико, прагмарель)
кловоксамин
флувоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим)
фемоксетин (малексил)
опипрамол (инсидон, прамалон)
медифоксамин (кледиаль, гердаксил)
мефазодон (серзон)
антидепрессанты сбалансированного действия
венлафаксин (эффексор)
триптофан (атримон, бикалм, биотин)
5-окситриптофан (окситриптан, левотим, претонин)
мапротилин (лудиомил)
ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин)
досулепин (дотиепин, протиаден, идом)
мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил)
дибензепин (экатрил, новерил, неодалит, депрекс)
диметакрин (истонил)
тианептин (стаблон, коаксил)
лофепрамин (гамонил, тимелит)
мидалципрам (милнаципрам)
кинупрамин (кеворил, кинуприн)
пропизепин (вагран)
ритансерин
сертралин (золофт)
пароксетин (аропакс, паксил)
пиразидол (пирлиндол)
кароксазон (тимостенил, суродил)
кломипрамин (анафранил, гидифен)
антидепрессанты
- стимуляторы
вилоксазин (вивалан, эмовит)
s-аденозилметионин (самир, гептрал)
иприндол (галатур, прондол, тертран)
инказан (метралиндол)
бефол
цефердин
имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган)
минаприн (кантор)
нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен)
бефуралин
протриптилин (вивактил, конкордин)
метапрамин (тимаксель)
томоксетин
дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин)
циталопрам
флуоксетин (прозак, продел)
аминептин (сюрвектор)
бупропион (велбутрин, амфебутамол)
толоксатон (гуморил, перенум)
брофаромин
моклобемид (аурорикс)
индопан
сиднофен
ниаламид (нудерал, новазид)
ипрониазид (ипразид, марсилид)
транилципромин (трансамин, парнот)
фенелзин (нардил)
5. Механизм биологической активности антидепрессантов
5.1 Механиз мусваивания антидепрессантов.
На протяжении почти полувековой истории экпериментального и клинического изучения антидепрессантов представления о возможных механизмах их действия претерпели значительную эволюцию, для которой характерно несколько этапов. Как уже отмечалось, первые гипотезы, объясняющие антидепрессивный эффект имипрамина и ипрониазида, исходили из представления о нарушении в условиях депрессии функции моноаминергической нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной сферы. Было установлено, что ингибирование обратного захвата НА и серотонина, наблюдаемое при действии имипрамина и дезипрамина как in vitro, так и in vivo сопровождается усилением синаптического действия этих моноаминов за счет увеличения их внеклеточной концентрации. Аналогичный результат достигается вусловиях ингибирования моноаминоксидазы, так как при этом замедляется метаболическая деградация нейромедиаторов-моноаминов, их внутриклеточное содержание и пресинаптическое высвобождение увеличиваются. Важно отметить, однако, что эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов проявляется уже при однократном применении препаратов, в то время как для достижения клинического антидепрессивного эффекта требуется несколько недель. Кроме того,известно, что корреляции между ингибиторными (в отношении функции обратного захвата) концентрациями антидепрессантов и их средними терапевтическими дозами в клинике не существует (см. табл. 5.3). В поисках молекулярной мишени для действия антидепрессантов были описаны центры специфического высокоаффинного связывания имипрамина на мембранах мозга и тромбоцитов, получившие название имипраминовых рецепторов. Позднее было показано, что эти участки представляют собой специфический белок, встроенный в пресинаптическую мембрану окончаний серотонинергических нейронов, так называемый мембранный транспортер серотонина, в настоящее время детально охарактеризованный молекулярно-биологическими методами. Тем самым способность антидепрессантов ингибировать обратный захват нейромедиаторов получила подтверждение на современном методическом уровне. Основные элементы механизма действия антидепрессантов удобно рассмотреть на рисунке 5.1.
Рисунок 5.1.
Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервных окончаний с постсинаптическим нейроном.
Как видно, на пре- и постсинаптическом уровне имеется несколько молекулярных "мишеней", на которые направленодействие антидепрессантов. Пресинаптическое звено адренергического синапса представлено: а) мембранным транспортером, обеспечивающим обратный захват НА(показан стрелкой); б) ферментом МАО, локализованном в митохондриях; в) альфа2-адренорецептором,осуществляющим тормозный контроль пресинаптического высвобождения НА (соответственно блокада этого рецептора ведет к увеличению выброса нейротрансмиттера, усилению нейропередачи). На постсинаптической мембране локализованы альфа1- и бета-адренорецепторы. Отличие нейрохимической организации серотонинергического нейрона состоит в том, что на уровне пресинапса помимо специфическоготранспортера 5-HT (показан стрелкой) функционируют два вида рецепторов: серотониновый ауторецептор 5-HT1A и адренергический гетерорецептортипа альфа2, которые обеспечивают двойной модулирующий контроль серотонинергической нейропередачи. На постсинаптическом нейроне локализованы два вида адрено- (альфа1- и бета-) рецепторов и две разновидности рецепторов серотонина (5-HT1A и 5-HT2).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13
