Глава 2. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации
2.1 Неопределенность понятия «Стресс».
В 1936 г. в журнале "Nature" Г. Селье опубликовал статью: "Синдром, вызванный различными повреждающими агентами".
Впоследствии идеи, заложенные в этой статье и получившие широкую известность, были определены такими терминами, как "общий адаптационный синдром", "синдром биологического стресса". Анализ научной литературы свидетельствует о том, что четкого понятия стресса нет; в частности, одни авторы считают, что стресс предшествует шоку, а другие что шок является частью стресса.
Термин "стресс" широко применяется в патофизиологии и в клинике. В то же время в большинстве фармакологических монографий термин "антистрессовые препараты" не используется. Отсутствие антистрессовых препаратов свидетельствует о нечеткости биохимических и фармакологических критериев стресса и адаптации. С учетом современных знаний, накопленных биологией и медициной за последние 65 лет, а также исследований профессоров А. П. Симоненкова и В. Д. Федорова Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва (открытие синдрома серотониновой недостаточности, описание серотонин-ферропротеиновых рецепторов, расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры и механизма эндогенной вазомоторики, уточнение классификации гипоксических состояний) необходимо по-новому оценить генез стресса и адаптации.
2.2 Роль серотонина в генезе стресса.
Ранее только после смерти, а в настоящее время, с развитием диагностической техники, и прижизненно в 0,920% случаев у практически здоровых людей при обследовании обнаруживают очаги некроза миокарда и мелкие кисты мозга. Это следы бессимптомных ("немых") инфарктов и инсультов, результат перенесенных стрессов и активации эндогенных адаптационных (антигипоксических, антистрессовых) процессов. Расшифровка фармакобиохимических процессов генеза стресса и адаптации позволила разработать новые методы профилактики и лечения инфарктов различных органов, что и имеет большое научно-практическое значение.
Целью данного исследования был показатель роль серотонина и его рецепторов в генезе стресса и адаптации и обоснование применение серотонина адипината (СА) в качестве антистрессового препарата.
Расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) и механизма эндогенной вазомоторики основана на результатах применения СА при лечении функциональной кишечной непроходимости и (или) сосудистой недостаточности у больных с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями.
В здоровом организме (в норме) происходят периодические сокращениярасслабления ГМ микроциркуляторного русла, необходимые для поддержания нормального тканевого обмена. В литературе они получили названия "эндогенная вазомоторика", "вазомоция", "вазомоторная активность", "перистальтика сосудов", "миогенная регуляция тонуса микрососудов". Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами. Эндогенная вазомоторика осуществляется следующим образом. Серотонин, вырабатываемый энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта, адсорбируется тромбоцитами, которые, проходя через микрососуды, выделяют серотонин. Последний, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами (СР) ГМ, преобразует биохимическую энергию в электрическую и механическую, вызывая и поддерживая автоматизм и сократительную активность ГМ ми-кроциркуляторного русла с характерной для эндогенной вазомоторики клинической и электромиографической картиной.
Различные стресс-факторы независимо от того, куда направлен их вектор -- в зону уменьшения или увеличения среднего физиологического оптимума (гипо-гипертермии, гипо-гиперкинезии, гипо-гипероксии, гипер-гипокатехолемии, появление экзотоксинов или эндотоксинов и т. п.), изменяют тканевой метаболизм. Генерируемые различными стрессорами фармакологически активные метаболиты (углеводного, липидного, белкового и других видов обмена) взаимодействуют с ре-епторным аппаратом ГМ, включая СР. Под действием фармакологически активных метаболитов первоначально происходит изменение локального кровотока, а по мере их накопления органного и общего кровотока. Часть метаболитов, способных связываться с СР ГМ и нарушать при этом эндогенную вазомоторику, называется лигандами СР. Последние подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина это вещества, которые, взаимодействуя с СР, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ при взаимодействии с ее СР, называются частичными агонистами (миметиками) серотонина. Спазм или паралич ГМ ведут к нарушению эндогенной вазомоторики, микроциркуляции, к гипоксии, повреждению и некрозу тканей.
Клинико-экспериментальные исследования показали, что экзогенно введенный СА (лекарственная форма серотонина) нормализует автоматизм и сократительную функцию ГМ независимо от того, какими лигандами была вызвана дисфункция ГМ.
Восстановление нормальной функции ГМ под действием дополнительных доз серотонина дает возможность обойтись пока без индивидуальной фармакологической идентификации всех лигандов СР. Следовательно, возникновение паралича и(или) спазма ГМ свидетельствует о появлении в организме лигандов СР и возникновении относительной серотониновой недостаточности.
Следует особо акцентировать внимание на том, что механизм сокращений поперечно-полосатых мышц (сердечной, скелетной) и ГМ различен. Так, при совершении одной и той же работы ГМ в 100 500 раз меньше потребляет кислорода, чем поперечно-полосатая мышца. Другими словами, ГМ сокращается в основном благодаря взаимодействию серотонина с его рецепторами. Этим объясняется устойчивость ГМ к гипоксии, а также то, почему дисфункция ГМ в клинических условиях не устраняется гипероксией. Понимание генеза дисфункции ГМ заставило нас уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуля-торную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла.
Уточнив классификацию гипоксических состояний, ученые приступили к поиску клинических синдромов, при которых тканевая гипоксия обусловлена только дисфункцией ГМ микроциркуляторного русла. Было высказано предположение, что в основе диабетической и возрастной ангиопатии лежит нарушение микроциркуляции, вызванное серотониновой недостаточностью. Это может объясняться тем, что постоянная циркуляция в организме только одного физиологического метаболита лиганда СР, а именно свободного гемоглобина, способна привести к деградации СР и дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных органах.
Исследователи также исходили из того, что если СА устраняет дисфункцию большого количества миоцитов ГМ, т. е. у больных с функциональной кишечной непроходимостью и (или) сосудистой недостаточностью, то логично предположить, что он будет также нормализовать дисфункцию малого количества ГМ.
Исходя из понимания такого генеза дисфункции ГМ, 54 больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате нарушения микроциркуляции возникли локальная гипоксия, повреждение и некроз тканей пальцев и (или) стопы, внутривенно вводили СА. Возле некротизированного участка ткани, т. е. в зоне гипоксии, до и во время препарата транскутанно измеряли внутритканевую концентрацию кислорода. Во время введения СА со скоростью 510 мг/ч происходило улучшение функции ГМ с уменьшением исходной тканевой гипоксии, о чем свидетельствовало возрастание содержания внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50%, которое в единичных случаях даже достигало нормальных величин. Это указывает на то, что у больных с клинически выраженной диабетической ангиопатией патологические процессы частично имеют обратимый характер. У этих больных не было анемий и нарушений белкового и водно-электролитного обмена, т. е. тканевая гипоксия у них была обусловлена только нарушением функции ГМ микроциркуляторного русла в результате деградации СР ГМ микрососудов. Уменьшение тканевой гипоксии под действием только одного экзогенно вводимого серотонина подтверждает правильность нашего понимания генеза дисфункции ГМ, а также свидетельствует о необходимости применения серотонина для профилактики и лечения диабетической и возрастной ангиопатии.
2.3 Польза серотонина при лечении ИБС.
Изложенные выше факты позволили высказать второе предположение о том, что серотонин будет также улучшать микроциркуляцию в миокарде и сократительную активность гипокинетических зон миокарда у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). В гипокинетических зонах миокарда метаболические процессы нарушены, они недостаточны для того, чтобы обеспечивать полноценное преобразование биохимической энергии в электрическую и механическую энергию, необходимую для нормальной активности миокардиоцитов, но в то же время их интенсивность достаточна для того, чтобы препятствовать возникновению в этих зонах некроза. Это состояние называется "спящим" миокардом, его биохимические и фармакологические основы ранее не были известны.
С учетом этого в кардиореанимационном отделении Главного военного клинического госпиталя им. Н. Н. Бурденко у 53 больных в возрасте от 45 до 88 лет с различными формами ИБС были проведены совместные исследования (с их согласия), которым внутривенно вводили серотонин для улучшения функции миокарда.
С целью оценки общей и сегментарной сократимости левого желудочка у больных проводили эхо кардиографическое исследование на ультразвуковом диагностическом комплексе "Acuson 512" с пакетом программ для кардиологии ("Seqvoia") и аппаратом "Sonoline" фирмы "Siemens". По стандартной методике регистрировали размеры полостей сердца, состояние и кинетику миокарда. После регистрации исходных данных больным в течение 3060 мин внутривенно вводили 10 мг (1 мл1% раствора) СА, растворенного в 200400 мл физиологического раствора. После введения СА повторно осуществляли эхокардиографическое исследование.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50
